[发明专利]靶向PDCD4的配体小分子在制备抗抑郁药物中的应用

说明书

本发明具体设计一种化合物、药物组合物及在制备抗神经退行性疾病药物中的应用。现有研究表明，BDNF是抑郁等神经退行性疾病的重要治疗靶点，但目前本领域尚缺乏能够直接作用于BDNF的有效药物。发明人研究团队以往的研究表明，PDCD4的累积会通过竞争性结合eIF4A负向调控BDNF表达从而促进抑郁症的发生。基于该机制，本发明联想到筛选PDCD4配体小分子促进BDNF的表达，实现治疗作用。经筛选，化合物AI‑204及化合物AG‑690能够逆转PDCD4过表达和神经细胞mTORC1失活对BDNF的抑制作用，体外上调BDNF的表达，缓解慢性应激诱导的抑郁样行为，有望开发成为抑郁等神经退行性治疗药物。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及以免疫分子为靶点的PDCD4配体小分子化合物、包含所述化合物的药物组合物、药物及其在制备抗抑郁药物中的应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

抑郁症是一种严重危害人类健康的神经退行性疾病，随着社会的发展，生存压力的不断增加，持续慢性刺激而诱导的抑郁症发病率不断升高、发病年龄不断降低。抑郁症已经成为当前我国致残的主要诱因，严重影响人们的工作和生活。

20世纪50年代末，单胺氧化酶抑制剂(MAOI)和三环类抗抑郁药(TCA) 被发现并且成为抑郁症治疗的特效药物，这些药物主要通过抑制胺类神经递质的代谢或阻断神经元的再摄取以此来增加突触间隙神经递质的浓度以维持兴奋性神经信号的传导。然而这两类抗抑郁药都存在显著的毒副作用和严重不良反应，其中包括血压升高、心率失常、记忆障碍内分泌紊乱。第二代抗抑郁药物研究主要集中在调节5-羟色胺和去甲肾上腺素酶单胺系统的转运体和受体，选择性5- 羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)被认为是目前抑郁症治疗的首选药物，然而临床研究发现二代抗抑郁药物只有在数周或者数月的服用后才能使受损神经元产生微妙的改变表现出情绪提升作用，其药效存在严重的滞后性，同时这也意味着单纯增强5-羟色胺能和去甲肾上腺素能神经传递只能延缓并不能从根本上治疗抑郁症。目前特异性抗抑郁靶点的缺乏，是制约抑郁症治疗的主要瓶颈。因此，探索研究高效低副反应的抗抑郁药物具有重要意义。

抑郁症的发生受单一或多种复合因素影响，而炎性损伤导致的神经修复障碍和慢性应激(CRS)是当今诱导抑郁症发生的易感因素。长期的压力刺激下HPA 轴激活，糖皮质激素表达持续升高，过高的糖皮质激素损伤神经组织诱导组织炎症。与此同时中枢神经系统驻留的免疫细胞(小胶质细胞)活化会分泌促炎性细胞因子在神经中枢营造炎性微环境，进一步损伤神经修复机制，降低神经突触可塑性。目前，关于抑郁症的诱发的分子机制中，“神经营养因子(Neurotrophic factor,NEF)假说”最受关注。神经突触可塑性降低是抑郁症发生和发展的重要病理学基础，BDNF(brain-derived neurotrophic factor)是人身体内含量最多的 NEF，对于维持神经突触可塑性，促进神经细胞间交流及神经元修复再生发挥重要的作用。临床抑郁症病人的尸检结果显示抑郁症患者海马(HIP)及前额皮质 (PFC)中BDNF的含量显著降低，给予以抗抑郁药物干预后患者HIP及PFC 中BDNF水平明显回升，并且越来越多的研究表明，经典的抗抑郁药物发挥抗抑郁作用一方面通过维持突触间隙神经递质的浓度保证神经信号的传导，另一方面通过上调BDNF的表达完善神经元损伤修复机制，因此上调抑郁症患者神经系统BDNF的表达水平，是开展抑郁症治疗的理想靶点。采用电刺激(ECT)提升脑部BDNF水平的治疗方式目前已经获得FDA认可，但目前尚缺乏相关的治疗药物。