[发明专利]一种达比加群酯的精制方法及其特定降解杂质的控制方法

说明书

本发明提供一种达比加群酯的精制方法及其特定降解杂质的控制方法，所述达比加群酯化合物为3‑[(2‑{[4‑(己氧羰基氨基‑亚氨基‑甲基)‑苯基氨基]‑甲基}‑1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑5‑羰基)‑吡啶‑2‑基‑氨基]‑丙酸乙酯的甲磺酸盐，本发明还涉及该化合物精制过程中特定降解杂质的控制方法。包括以下步骤：将达比加群酯和乙腈进行搅拌混合，然后进行加热至回流状态，在回流状态下保温1‑2小时，接下来进行缓慢降温、压滤、真空干燥等工艺流程的处理，得到达比加群酯，再与甲磺酸成盐得到甲磺酸达比加群酯。通过本发明所述的精制方法得到的达比加群酯的纯度较高，无溶剂残留，反应条件温和，易于工业化生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种达比加群酯的精制方法及其特定降解杂质的控制方法，具体涉及3-[(2-{[4-(己氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯的精制方法及其特定降解杂质控制。

背景技术

达比加群酯(Dabigatran etexilate mesylate)是一种新型的直接凝血酶抑制剂，是达比加群的前体药物，属非肤类的凝血酶抑制剂。是临床上最前沿的新一代口服抗凝药物直接凝血酶抑制剂(DTIs)，用于预防非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞。达比加群酯可提供有效的、可预测的、稳定的抗凝效果，同时较少发生药物相互作用，无药物食物相互作用，无需常规进行凝血功能监测或剂量调整。口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群。达比加群结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血网络的最后步骤及血栓形成。达比加群可以从纤维蛋白凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。其化学结构如下:

比加群最早公开于WO98/37075中，后由德国Boehringer Ingelheim(勃林格殷格翰)公司开发，该药于2008年4月率先在英国上市，同年8月获得欧盟委员会的许可，在欧盟27个成员国上市，2010年11月该药在美国上市，商品名为Pmdaxa(泰毕全)，它也成为了继华法林之后五十年来第一个在美国上市的直接口服型抗凝血类新药。随着人们生活方式转变，心脑血管疾病呈现了向年轻化发展的趋势。研发心血管系统的创新药物已经成为世界各国医药学领域科学家们格外重视的问题。作为治疗血栓中的非常重要的一类，抗凝药的更新换代十分必要。如中国专利申请201610744124.X中公开了一种高纯度达比加群酯的制备方法，是先由3-[[[(2-[[(4-氰基苯基)氨基]-甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯经醇解、氨解制得化合物4，然后再与氯甲酸正己酯经酯化反应制得；所述酯化反应后还包括重结晶处理；所述重结晶处理采用的重结晶溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯或者乙酸正丁酯。该发明的重结晶溶剂能够将达比加群酯中的副产物化合物7的含量降至1％以下，尤其是乙酸乙酯能够降至0.5％以下，而达比加群酯的损失量小于5％，但是该申请中副产物的含量依然比较高。

再如中国专利申请201810939750.3中公开了一种达比加群酯的制备工艺，包括如下步骤：(a)中间体Ⅰ或其盐在溶液中，碱性条件下与卤代乙酸或卤代乙酸酯反应得到中间体Ⅱ；(b)中间体Ⅱ与DBSM经缩合剂缩合、关环后得到达比加群酯。该发明的制备方法个步骤反应条件温和、原料廉价易得、反应步骤短、原子利用率高、操作简单可控、反应收率高、产品纯度高、质量可控，但是该申请并没有关注产物中特定杂质的含量问题。

因此，无论是市场需求，还是技术要求都表明有进一步研究甲磺酸达比加群酯合成的必要，而其精制方法及降解杂质的控制更是研究的热点。

发明内容

基于现有技术中存在的问题和不足，本发明旨在提供一种达比加群酯的精制方法及其特定降解杂质控制，得到的达比加群酯纯度高，特定杂质含量低。