[发明专利]KRAS G12C突变蛋白抑制剂

说明书

本发明公开了不可逆地抑制KRAS G12C突变的化合物、所述化合物的药学上可接受的盐以及含有所述化合物或其盐的药物组合物，本发明还公开了所述化合物或其盐以及所述药物组合物在治疗KRAS G12C突变肿瘤等增殖性疾病中的应用。

技术领域

本发明涉及不可逆地抑制KRAS G12C突变的化合物，所述化合物的药学上可接受的盐以及含所述化合物或其盐的药物组合物，还涉及所述化合物或其盐以及所述药物组合物在治疗KRAS G12C突变引起的肿瘤等增殖性疾病中的应用。

背景技术

RAS蛋白根据其氨基酸序列可分为KRAS、HRAS和NRAS三种。RAS蛋白通过与鸟嘌呤三核苷酸磷酸(GTP)或鸟嘌呤二核苷酸磷酸(GDP)的结合分别进入“活化”或“失活”状态。RAS蛋白在静止细胞与GDP结合，使RAS处于失活状态；当细胞被激活时，RAS蛋白与GTP结合，形成GTP-RAS，并同时激活RAS及其下游信号(Nature Review cancer 3:11-22,2003)。当RAS蛋白发生突变时，由于活化型GTP-RAS增加，使RAS信号处于持续的活化状态，不断地激活下游信号，刺激细胞的异常增殖，诱导肿瘤的发生。

KRAS、HRAS和NRAS都能发生突变，但K-RAS(Kirsten rat sarcomavirusoncogene)是肿瘤中突变率最高的癌基因。最常见的K-RAS突变出现在第12位的甘氨酸(G12)、第13位甘氨酸(G13)和第61位的谷氨酰胺(Q61)残疾上；其中G12位的突变发生率最高(Nat Rev Drug Discov 2014,13:828-851)。K-RAS G12C突变是指K-RAS蛋白的第12位的甘氨酸突变为半胱氨酸，是K-RAS突变最常的见类型。K-RAS G12C突变肿瘤的发生频率依次为胰腺癌(57％)、大肠癌(35％)、胆道癌(28％)、小肠癌(17％)、肺癌(16％)、子宫内膜癌(15％)和卵巢癌(14％)等(Seminars in Cancer Biology.2019Jun 27.pii:S1044-579X(18)30060-9)。K-RAS G12C突变的恶性肿瘤对常规的治疗不敏感，因而患者愈后差，存活时间短。

RAS癌基因的发现已有30多年的历史，医药界对RAS抑制剂，特别是抗K-RAS G12C突变的RAS抑制剂，保持着高度的期待。K-RAS G12C突变蛋白抑制剂是近年来发现抗RAS靶向治疗的新型药物靶点(Nature 503:548-551,2013)。

K-RAS G12C共价抑制剂是利用突变后的第12位半胱氨酸的亲核反应性来设计小分子化合物；通过用二硫键修饰，化合物进入到K-RAS G12C变构口袋，通过用二硫键修饰，阻断K-RAS G12C突变蛋白的激活而抑制肿瘤生长。然而至今仍没有高活性和高安全性的新型K-RAS G12C抑制剂获得监管机构的批准上市(Cell Chem Biol.2019，26(10):1338-1348)。因此，在该技术领域仍然亟待发现新的高选择性K-RAS G12C抑制剂用于K-RAS G12C突变肿瘤的分子靶向治疗(Cancer Treat Rev.2020，84:101974)。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供新的抑制KRAS G12C突变蛋白的化合物。

一方面，本发明提供式I或式II或式III所示的化合物、其异构体、其药学上可接受的盐或其氘代物：

其中：

W是4-12元饱和或部分饱和的单环、双环、桥环或螺环，其中所述饱和或部分饱和的单环、双环、桥环或螺环任选被一个或多个R₂取代；

P和K是氮或碳，优选地，P和K可以同时是氮，或至少P和K有一个是氮；

B是不存在或-NH-；当B不存在的情况下，P与R₁直接相连；

R₁是