[发明专利]杂环类抑制剂的制备及其应用

说明书

本发明涉及KRAS^G12D抑制剂及其用途，具体地，本发明提供一类化合物。此外还涉及该类抑制剂的组合物及其应用。本发明化合物具有良好的抑制肿瘤增长的活性。并具有良好的安全性。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种新型KRAS^G12D抑制剂及其制备方法与用途。

背景技术

本发明通常涉及新的化合物及其制备方法以及作为KRAS^G12D抑制剂(例如用于治疗癌症)的用途。

RAS代表一组紧密相关的189个氨基酸(分子量21kDa)的单体球状蛋白，其与质膜相关，并结合GDP或GTPoRAS作为分子开关。当RAS含有结合的GDP时，它处于静止或关闭状态，并且处于“非活动状态”。响应细胞暴露于某些促进生长刺激时，RAS被诱导将其结合的GDP转换成GTP。与GTP结合后，RAS被“打开”，并且能够与其它蛋白(其“下游目标”)相互作用和激活其它蛋白。RAS蛋白本身具有非常低的内在能力，无法将GTP水解回GDP，从而使其自身处于关闭状态。关闭RAS需要称为GTPase激活蛋白(GAPs)的外在蛋白，该蛋白与RAS相互作用并大大加快GTP向GDP的转化。RAS中影响其与GAP相互作用或将GTP转换回GDP的能力的任何突变都将导致蛋白质的活化时间延长，从而导致细胞信号延长，使其继续生长和分裂。因为这些信号导致细胞生长和分裂，所以过度活跃的RAS信号可能最终导致癌症。

在结构上，RAS蛋白包含一个G结构域，该结构域负责RAS的酶促活性-鸟喋吟核背酸结合和水解(GTPase反应)。它还包含一个称为CAAX盒的C末端延伸，可进行翻译后修饰，并负责将蛋白质靶向膜。G结构域的大小约为21-25kDa，它包含一个磷酸盐结合环(P-环)。P-环为核昔酸在蛋白质中结合的口袋，这是具有保守氨基酸残基((甘氨酸12、苏氨酸26和赖氨酸16))的结构域的刚性部分，对于核昔酸结合和水解至关重要。G域还包含所谓的Switch I(残基30-40)和Switch II(残基60-76)区域，这两个区域都是蛋白质的动态部分，由于它们在能够在静止和负载状态间转换，其通常被称为“弹簧负载'机制。关键相互作用是苏氨酸35和甘氨酸60形成的氢键，具有GTP的Y-磷酸酯，其分别使Switch1和Switch2区域保持其活性构象。GTP水解并释放出磷酸盐后，这两个松弛为非活性的GDP构象。

RAS亚家族最著名的成员是HRAS，KRAS和NRAS，主要是因为它们与多种类型的癌症有关。RAS的三个主要同工型(HRAS，NRAS或KRAS)基因中的任何一种突变都是人类肿瘤发生中最常见。发现人类肿瘤中约有30％携带RAS基因突变o值得注意的是，KRAS突变在25-30％的肿瘤中检测到。相比之下，在NRAS和HRAS家族成员中发生的致癌突变率要低得多(分别为8％和3％)。在P环的残基G12和G13以及残基Q61处发现了最常见的KRAS突变。G12C和G12D是KRAS基因的频繁突变(甘氨酸12突变为半胱氨酸，甘氨酸12突变为天冬胺酸)。

作为前沿靶点，KRAS^G12C和KRAS^G12D突变蛋白受到了广泛关注。其中，KRAS^G12C抑制剂有许多正在临床中，如：安进公司的AMG-510(WO2018217651A1)和Mirati制药公司的MRTX-849(WO2019099524A1)。但是，KRAS^G12D突变蛋白目前也尚无对应的靶向药物。本发明满足此需要并提供其他相关优势。

发明内容

一种具有通式(I)所示的化合物、其立体异构体、可药用的盐、多晶型物或异构体，其中通式(I)所示的化合物结构如下：

其中，