[发明专利]WWP1通过溶酶体途径降解癌蛋白MUC1抑制肿瘤及其应用

说明书

本发明提供了WWP1通过溶酶体途径降解癌蛋白MUC1抑制肿瘤及其应用。本发明中，揭示了WWP1与MUC1相互作用，WWP1促进MUC1的泛素化，通过溶酶体途径发挥降解作用，从而抑制肿瘤。WWP1其本身或其上调剂能够用于抑制肿瘤，进一步与蛋白酶体途径抑制剂组合应用则抑制效果更显著。此外，也可基于WWP1与MUC1的上述相互作用，筛选抑制肿瘤的药物。

技术领域

本发明属于生物技术和药物学领域，更具体地，本发明涉及WWP1通过溶酶体途径降解癌蛋白MUC1抑制肿瘤及其应用。

背景技术

膜蛋白在真核生物细胞内的蛋白质中约占15-30％，参与调控许多基本生理过程，例如作为接收信号的受体、介导细胞内的物质运输、促进细胞器生成以及各种分子的跨细胞膜运输等，在细胞的生命活动中发挥重要作用。泛素化是蛋白质最常见的一种翻译后修饰，贯穿膜蛋白从合成到降解整个过程。泛素化可通过多种方式影响蛋白质的功能，例如调节蛋白质的稳定性和亚细胞定位。由此参与维持细胞内稳态、细胞周期、细胞凋亡、基因转录、蛋白表达、DNA损伤修复、炎症免疫和肿瘤发生等多种生理病理过程。

泛素(Ubiquitin，ub)是一种存在于所有真核生物(大部分真核细胞)中的小蛋白，由76个氨基酸组成，其结构中含有七个赖氨酸残基(K6，K11，K27，K29，K33，K48，及K63)和N端亮氨酸残基可以同源或者异源多聚形成不同的泛素化链。蛋白质泛素化就是指将泛素分子共价结合到底物蛋白赖氨酸残基的过程，由三个酶催化依次完成：E1泛素激活酶(Ubiquitin-activating enzyme)、E2泛素结合酶(Ubiquitin-transferring enzyme)和E3泛素连接酶(Ubiquitin ligase)。其中，E3泛素连接酶主要识别特异性的底物。目前报道过的E3泛素连接酶有超过600种。

靶向调控泛素-蛋白降解通路、阻断细胞的蛋白水解活性是肿瘤治疗的策略之一。调控蛋白质降解包括泛素-蛋白酶体途径(the Ubiquitin-Proteasome System，UPS)和自噬-溶酶体途径(the Autophagy-Lysosome Pathway，ALP)等。

认识细胞内蛋白质泛素化降解过程，对治疗与泛素系统相关的疾病，尤其是恶性肿瘤具有意义。然而，如何找到合适的靶蛋白以及进行怎样的调控，仍然是本领域的难点。

发明内容

本发明的目的在于提供WWP1通过溶酶体途径降解癌蛋白MUC1抑制肿瘤及其应用。

在本发明的第一方面，提供MUC1下调剂(包括降解剂、抑制剂等)在制备抑制肿瘤的组合物中的应用；其中，所述MUC1下调剂包括选自下组：(a)蛋白酶体途径抑制剂，及WWP1或其上调剂的组合；或，(b)WWP1或其上调剂。

在一个优选例中，所述肿瘤为MUC1阳性的肿瘤；较佳地，所述肿瘤为MUC1阳性的实体瘤；更佳地，所述肿瘤包括(但不限于)：乳腺癌，肝癌，肺癌，前列腺癌，甲状腺癌，结肠癌，指宫颈癌，卵巢癌，胃癌，胰腺癌。

在另一优选例中，所述MUC1阳性的肿瘤中，MUC1的表达高于正常细胞2倍以上(如2-500倍)，更佳地如5倍、10倍、15倍、20倍、30倍、50倍、100倍、150倍等。

在另一优选例中，所述肿瘤为WWP1阳性的肿瘤。

在另一优选例中，所述WWP1阳性的肿瘤中，WWP1的表达高于正常细胞2倍以上(如2-500倍)，更佳地如5倍、10倍、15倍、20倍、30倍、50倍、100倍、150倍等。

在另一优选例中，所述蛋白酶体途径抑制剂为蛋白酶体20S催化核心的抑制剂。