[发明专利]1-烷基-5-四唑基/嘧啶酮基-1H-吲哚-3-甲腈类化合物及其制备方法和应用

说明书

1‑烷基‑5‑四唑基/嘧啶酮基‑1H‑吲哚‑3‑甲腈类化合物及其制备方法和应用，属于医药技术领域，本发明提供了一系列1‑烷基‑5‑(1H‑四唑‑5‑基)/(4‑氧代‑1,6‑二氢嘧啶‑2‑基)‑1H‑吲哚‑3‑甲腈类化合物，并采用紫外分光光度法对制得的化合物进行体外黄嘌呤氧化酶抑制活性测试，结果表明，制得的化合物表现出明显的黄嘌呤氧化酶抑制活性。在急性高尿酸血症大鼠模型试验中，能显著降低血清尿酸水平，作为新型黄嘌呤氧化酶抑制剂具有很好的深入研究价值。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种1-烷基-5-四唑基/嘧啶酮基-1H-吲哚-3-甲腈类化合物及其制备方法以及它们在治疗和/或预防高尿酸血症及痛风病中的应用。

背景技术

痛风是一种因嘌呤代谢絮乱或尿酸排泄减少而引起的代谢性疾病，导致血清尿酸浓度过高，尿酸盐出现结晶化，沉积在软组织或关节，引起炎症反应，继而诱发痛风。

痛风的主要起因是；当体内尿酸生成增加或排泄减少时，可导致尿酸水平增加，当超过其溶解限度时，尿酸会沉积在关节和软组织，引起炎症反应。尿酸是人体嘌呤代谢的最终产物，黄嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase,XO)作为嘌呤代谢过程中的关键酶，先将次黄嘌呤氧化为黄嘌呤，再进一步氧化为尿酸。黄嘌呤氧化酶抑制剂(XOI)一般与Mo中心的催化活性位点结合，可逆或不可逆地抑制黄嘌呤氧化酶活性，防止底物发生羟化反应，减少尿酸生成，降低血清中尿酸的浓度，达到治疗高尿酸的效果。

目前已上市的黄嘌呤氧化酶抑制剂有别嘌醇、非布司他等，种类十分有限且有一定毒副作用，因此，研制高效低毒的黄嘌呤氧化酶抑制剂具有良好的应用前景。

现有技术中未发现有关1-烷基-5-四唑基/嘧啶酮基-1H-吲哚-3-甲腈类化合物及其制备方法和用途的相关报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种如通式I或II所示的具有抑制黄嘌呤氧化酶(XO)的作用的1-烷基-5-四唑基/嘧啶酮基-1H-吲哚-3-甲腈类化合物或其在药学上可接受的盐、互变异构体、可药用的溶剂化物以及含有它们的药物组合物，还提供所述化合物在制备治疗和/或预防高尿酸血症和痛风病的药物中的应用。

所述的通式I和通式II结构为：

其中，R为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基、取代或未取代的苄基，所述取代基为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。

本发明优选通式I所示的1-烷基-5-四唑基/嘧啶酮基-1H-吲哚-3-甲腈类化合物或其在药学上可接受的盐、互变异构体、可药用的溶剂化物。

其中，R为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基取代的C1-C4烷基、取代或未取代的苄基，所述取代基为卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。

本发明进一步优选通式I所示的1-烷基-5-四唑基/嘧啶酮基-1H-吲哚-3-甲腈类化合物或其在药学上可接受的盐、互变异构体、可药用的溶剂化物。

其中，R为甲基、异丙基、异丁基、异戊基、甲基烯丙基、烯丙基、3-甲基丁-2-烯-1-基、环戊基、环丙基、环己基、4-甲基苄基、4-(叔丁基)苄基、4-氯苄基、4-氟苄基、4-溴苄基、4-甲氧基苄基、3-氯苄基、3-溴苄基、3-氟苄基、3-甲氧基苄基、2-氯苄基、2,6-二氯苄基、2,4-二氯苄基或苄基。

具体地，本发明提供的1-烷基-5-四唑基/嘧啶酮基-1H-吲哚-3-甲腈类化合物为，下述化合物Y-5a～W-9e中的任一个：

Y-5a：5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈

Y-5b：1-正丙基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈