[发明专利]阿托伐他汀钙薄膜包衣片的制备方法

说明书

本发明提供一种阿托伐他汀钙薄膜包衣片制备方法，将阿托伐他汀钙三水合物、填充剂、粘合剂、增溶剂、润滑剂和崩解剂混合均匀，置于干法制粒机中制粒；将制备的颗粒通入粉碎整粒机中，整粒过筛；将制备的颗粒与填充剂、外加崩解剂、助流剂、润滑剂加入混合机中，混合均匀；取样按质量标准测定颗粒含量，计算片重。将得到的颗粒进行压片、包衣。在制备阿托伐他汀钙时，将流动性较差的物料通过干法制粒提高了物料的流动性；规避了常规的湿法制粒中原料与水接触及干燥过程中温度的影响，可能导致的产品质量不稳定。采用干法制粒工艺制成的片剂，加速6个月稳定性方面均明显优于市售品，且在溶出曲线方面均不次于参比试剂，适合大规模的商业化生产。

技术领域

本发明涉及阿托伐他汀钙药物，具体为阿托伐他汀钙的赋形药剂，属于药物制剂技术领域。

现有技术

阿托伐他汀钙:7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)-5-(2-丙基)吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸钙；[R,(R﹡,R﹡)]-2-(4-氟苯基)-β,α-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-[(苯胺基)-羟基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐，是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂，通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶和胆固醇的合成从而降低血浆中胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加细胞表明的肝脏LDL受体以增强LDL的摄取和代谢。

阿托伐他汀钙的临床疗效确切、效果显著，然而该药物极微溶于水，而且稳定性差，对湿、热、光和酸性环境都高度敏感，因此阿托伐他汀钙薄膜包衣片的制备工艺的选择对产品质量尤为重要。

查阅专利文献发现，目前阿托伐他汀钙薄膜包衣片的制备工艺主要有湿法制粒和干混制粒。湿法制粒工艺是将阿托伐他汀钙原料与一定比例的内家辅料混合，然后加入粘合剂进行制粒，所得湿颗粒经过沸腾干燥床或烘箱进行干燥，整粒加入外加辅料进行混合后压片、包衣；干混制粒工艺是将阿托伐他汀钙原料与一定比例的辅料进行混合或通过等量递增的方式进行混合后进行压片、包衣。但这两种工艺均存在缺陷，湿法制粒因在制粒过程中需要纯化水配制的粘合、在干燥过程中存在持续加温干燥的过程，而阿托伐他汀钙对湿、热高度敏感，可能会引起原料降解，导致产品有关物质升高，产品不合格的风险；干混制粒因是直接混合后进行压片，因此要求处方中的物料应该具备较好的流动性和可压性，因此在物料的选择上具有一定的局限性，特别是这种可以用于干混直压的物料成本比较高，进而导致产品的成本较高。

目前在防止原料降解的措施多以在处方中加入稳定剂的方式进行解决，但此方式增加了产品的物料投入及处方配比研究的难度，本发明采用干法制粒与干混制粒组合的方式避免了纯化水的使用、减去了物料干燥环节，可以有效规避湿法制粒中湿、热给产品质量带来的影响，同时，通过选用干法与干混制粒组合的工艺生产，物料也无需全部选用直压辅料、无需添加稳定剂，降低了产品的直接成本。

发明内容

将预混合后的颗粒通过调整干法制粒机的工艺参数，利用干法制粒机的挤压制粒，形成流动性及可压性较好的颗粒；将制好的颗粒与外加辅料混合后压片、包衣。

阿托伐他汀钙薄膜包衣片制备方法，包括如下步骤：

(1)将阿托伐他汀钙三水合物、填充剂、粘合剂、增溶剂、润滑剂和崩解剂混合均匀，置于干法制粒机中制粒；

(2)制粒：将步骤(1)中制备的颗粒通入粉碎整粒机中，整粒过筛；在整粒过程选用1.0-2.0mm筛网整粒，优选1.5mm。

(3)总混：将步骤(2)中制备的颗粒与外加填充剂、外加崩解剂、助流剂、润滑剂加入混合机中，混合均匀；

(4)中间体测定：取样按质量标准测定颗粒含量，计算片重。

(5)制粒压片包衣：将得到的颗粒进行压片、包衣。

所述的步骤(3)中选择性添加填充剂。

所述的填充剂包括玉米淀粉、碳酸钙、乳糖、微晶纤维素、乳糖微晶纤维素共混物中的一种或多种。