[发明专利]一种喜树碱类似物固体分散体及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种喜树碱类似物固体分散体及其制备方法和应用，所述喜树碱类似物固体分散体由喜树碱类似物(I)、水溶性载体和功能性辅料制成，可采用旋转蒸发法、喷雾干燥法、热熔挤出法中的任意一种方法进行制备；经检测，喜树碱类似物由原晶型转变成无定型分散存在于固体分散体中，本发明制得的喜树碱类似物固体分散体解决了喜树碱类似物水溶性差的问题，提高了喜树碱类似物的生物利用度；

技术领域

本发明涉及一种喜树碱类似物固体分散体及其制备方法和应用。

背景技术

全球上市药品中的40％属于难溶性药物，而处于研发阶段的难溶性候选药物占比更是高达90％。因此，增加难溶性药物的溶解度与溶出速度、进而提高其口服生物利用度已经成为药学领域最活跃的研究方向之一。难溶性药物经过口服使用后，在胃肠液中的溶出度较小、溶出的速率慢，吸收不完全导致生物利用度低，药物疗效发挥受到影响。

式(I)所示FL118是一种类似于喜树碱的半合成化合物，分子结构式为10,11-亚甲二氧基喜树碱，是美国研究者利用Survivin高通量筛选技术发现的一种小分子抗癌药，Survivin是凋亡抑制蛋白家族的新成员，主要调节细胞分裂和抑制细胞凋亡，其对肿瘤具有特异性，只表达于肿瘤和胚胎组织，并且与肿瘤细胞的分化增殖及浸润转移密切相关。前期研究已发现FL118对于人头颈癌(FaDu)、人结肠癌(SW620)和人肺癌(EKVX)等均有良好的抑制作用，能作用于产生耐药机制的多个靶点，能抑制多种抗凋亡蛋白；对多种耐药的肿瘤细胞的抑制效果明显高于其他抗癌药物，体内动物试验中的抗肿瘤效果也优于目前的临床药物，且在动物体内也体现较弱毒性，是非常有前景的候选化合物。

FL118为白色至淡黄色粉末，微溶于二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲醇，不溶于水和乙醚。

固体分散体是指将药物以分子、无定型、微晶态等高度分散状态均匀分散在载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统。作为一种药物制剂的中间体，固体分散体可以增加难溶性药物的溶出度和提高生物利用度、延缓药物释放、增加药物稳定性和液体药物固体化等用途。固体分散体通过将药物高度分散在水溶性载体材料中从而提高药物的溶出度。其中，载体材料发挥了重要作用：

(1)提高药物的溶解度：在溶出过程中，首先载体材料迅速溶解形成载体材料的溶液，随后对药物产生增溶作用，使药物快速溶出；(2)抑晶作用：药物与载体分子之间由于氢键、络合等作用，使药物晶核的形成和生长受到抑制，药物以无定形态存在于载体材料中，有利于药物的释放；(3)保证药物的高度分散性；(4)润湿性：水溶性载体材料的溶解可促进药物与水的接触、润湿，轻微搅拌即可形成极细的均匀混悬液，有利于药物的溶出。

发明内容

针对喜树碱类似物水溶性差、生物利用度低的问题，本发明提供一种喜树碱类似物固体分散体及其制备方法。经检测，喜树碱类似物由原晶型转变成无定型分散在固体分散体中，从而提高了喜树碱类似物的溶解度和生物利用度。

本发明的技术方案如下：

一种喜树碱类似物固体分散体，由如下重量百分数的原料制成：

喜树碱类似物1～15％、水溶性载体75～95％、功能性辅料0～10％；

所述喜树碱类似物、水溶性载体、功能性辅料合计100％；

所述喜树碱类似物为式(I)所示化合物：

所述水溶性载体为聚乙烯吡咯烷酮PVP k30；

所述功能性辅料为十二烷基硫酸钠。

优选的，所述喜树碱类似物固体分散体由如下重量百分数的原料制成：

喜树碱类似物1～10％、水溶性载体80～95％、功能性辅料1～10％。