[发明专利]USP1-UAF1抑制剂在制备药物中的应用，药物组合物

说明书

本发明属于药物领域，具体公开了USP1‑UAF1抑制剂在制备防治猪繁殖与呼吸综合征药物中的应用，药物组合物。本发明先在化合物库中筛选出ML323，通过Western blot、Q‑PCR等验证ML323对PRRSV在细胞感染中的作用，再分别针对USP1、UAF1设计siRNA，验证下调USP1、UAF1表达对PRRSV感染的影响，同时构建USP1过表达细胞系，验证上调USP1表达对PRRSV感染的影响。实验结果表明，ML323对PRRSV在细胞中的增殖具有抑制作用，特别是ML323抑制细胞USP1、UAF1表达，抑制PRRSV N蛋白表达，抑制PRRSV ORF7mRNA表达。

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及USP1-UAF1抑制剂在制备防治猪繁殖与呼吸综合征药物中的应用，以及药物组合物。

背景技术

猪繁殖与呼吸综合征病毒(PRRSV)是引起猪繁殖与呼吸综合征(PRRS)的病原体。该病主要侵害猪的呼吸道系统和生殖系统，怀孕母猪感染后主要表现为情绪低落，食欲不振，耳朵腹部皮肤发绀，随后发生早产，流产，死胎，木乃伊胎，产后仔猪死亡率增加；公猪表现为厌食、嗜睡、受精率和配种率下降，育肥猪则出现食欲不振、呼吸困难。

PRRSV属于动脉炎病毒科、动脉炎病毒属，是一种含有囊膜的单股正链RNA病毒。它的基因组大小约为15.4kb，包含至少10个开放阅读框(ORF)，由5’端至3’端分别编码ORF1a-ORF1b-ORF2a-ORF2b-ORF3-ORF4-ORF5/ORF5a-ORF6-ORF7。ORF1a和ORF1b约占整个基因组的75％，主要编码非结构蛋白，其编码的蛋白主要发挥RNA复制酶和RNA聚合酶作用。ORF2至ORF7编码8种结构蛋白，主要参与形成病毒粒子。

PRRSV的感染特征极其复杂，作为RNA病毒其基因组极易变异，直到当前仍有新的变异株出现。PRRS还被认为是一种免疫抑制性疾病，可以抑制天然免疫，如对体液免疫有部分抑制作用并延迟中和抗体的产生，也可以抑制细胞免疫，一旦感染便会终生带毒，且具有垂直传播特点，致使仔猪生存率下降。PRRSV对养猪业造成了巨大的损失，虽然有疫苗使用，但是不能做到全面有效的保护，究其原因在于市场上的疫苗质量参差不齐，每个养殖场的免疫背景也不清晰，加之疫苗免疫程序不能做到严格管控，部分不合格疫苗和不规范操作加剧了PRRSV感染，使得防控工作难度加大。并且到目前为止尚未研究出有效的药物用于PRRSV的疾病防治。因此，筛选有效的抗病毒药物成为预防和治疗PRRS的主要手段之一。

发明内容

本发明的目的是提供一种USP1-UAF1抑制剂在制备药物中的应用，尤其是ML323在制备抗病毒药物，特别是抗PRRSV感染药物中的应用。

同时，本发明还提供一种包含USP1-UAF1抑制剂的药物组合物。

为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：

USP1-UAF1抑制剂在制备药物中的应用，具体的，USP1-UAF1抑制剂在制备抗病毒药物中的应用。

作为一种优选的实施方案，USP1-UAF1抑制剂在制备抗PRRSV感染药物中的应用。

作为一种优选的实施方式，所述USP1-UAF1抑制剂为ML323。进一步优选地，所述ML323在制备抗PRRSV感染药物中的应用。

ML323是一种强效的、选择性的USP1-UAF1抑制剂，CAS：1572414-83-5，分子式：C₂₃H₂₄N₆，分子量：384.48，结构式如下：