[发明专利]布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的合成

说明书

本申请涉及布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的合成。本文描述了布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)抑制剂1‑((R)‑3‑(4‑氨基‑3‑(4‑苯氧基苯基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑1‑基)哌啶‑1‑基)丙‑2‑烯‑1‑酮的合成，所述方法包括使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应，其中式(II)和式(III)如本文中所定义的。

本申请是申请日为2016年01月14日，申请号为201680005456.4，发明 名称为“布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的合成”的申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求2015年1月14日提交的美国临时申请号62/103,507的权 益，该美国临时申请以引用的方式整体并入本文。

背景技术

布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase，Btk)是非受体酪氨酸激酶 的Tec家族的成员，是在除了T淋巴细胞和自然杀伤细胞之外的所有造血细 胞类型中表达的一种关键的信号转导酶。Btk在使细胞表面B细胞受体 (BCR)刺激与下游细胞内反应相关联的B细胞信号转导通路中起必要的作 用。

Btk是B细胞发育、激活、信号转导、以及存活的关键调节因子。此 外，Btk在许多其它造血细胞信号转导通路中起作用，例如巨噬细胞中的Toll 样受体(TLR)和细胞因子受体介导的TNF-α产生、肥大细胞中的IgE受体 (FcεRI)信号转导、对B谱系淋巴样细胞中Fas/APO-1细胞凋亡信号转导 的抑制、以及胶原刺激的血小板聚集。

1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基) 丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼(ibrutinib))是布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)抑制剂。 1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2- 烯-1-酮根据它的IUPAC名称也被称为1-{(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)- 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮或1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4- 苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基-2-丙烯-1-酮，并且已经被 给予USAN名称依鲁替尼。对于依鲁替尼所给予的各种名称在本文可互换使 用。

发明内容

本申请提供了以下内容：

1).一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式 (I)的化合物，所述方法包括使式(II)的化合物与式(III)的化合物反 应，其中X是硼酸、硼酸酯或卤素：

2).如1)所述的用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼 是所述式(I)的化合物，所述方法包括使所述式(II)的化合物与苯基硼酸 反应：

3).如2)所述的方法，其中所述方法包括使式(II)的化合物与苯基硼酸 在催化剂和碱存在下反应。

4).如1)所述的用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼 是所述式(I)的化合物，所述方法包括使所述式(II)的化合物与式(III) 的化合物反应，其中X是卤素：

5).如4)所述的方法，其中所述方法包括使所述式(II)的化合物与式 (III)的化合物在铜盐存在下反应，其中X是卤素。