[发明专利]一种pH响应型尺寸自调控纳米药物递送系统及其制备方法

说明书

本发明属于肿瘤靶向治疗药物技术领域，具体公开了一种pH响应型尺寸自调控纳米药物递送系统及其制备方法。所述纳米药物递送系统包括由葡萄糖氧化酶(GOD)、三价铁离子(Fe³⁺)和带正电荷的MnO₂形成的纳米粒子，粒径在81.4±4.2nm，能先完成长效体内循环以确保有效穿透肿瘤血管，然后在到达肿瘤组织弱酸性环境后解体，从最初的81.4±4.2nm的尺寸分解为20‑30nm的超小纳米粒子，从而获得更深的肿瘤组织穿透能力，解决长效体内循环和深入渗透肿瘤组织的尺寸矛盾，实现尺寸自调控高效递送。本发明的药物递送系统载药后形成的纳米粒子粒度均匀，直径小，分散好，不团聚，有利于提高治疗效果；且制备方法简单，便于工业化生产。

技术领域

本发明涉及肿瘤靶向治疗药物技术领域，特别是涉及一种pH响应型尺寸自调控纳米药物递送系统及其制备方法。

背景技术

近年来，随着纳米生物技术的发展，纳米药物递送系统的研发和临床转化取得巨大进展。目前应用于临床的紫杉醇-脂质体(力朴素)、紫杉醇-白蛋白纳米粒子(Abraxane)、阿霉素-脂质体(凯莱和里葆多)、G-CSF-聚乙二醇纳米粒子(Lonquex)以及氟尿嘧啶-聚乳酸纳米粒子(中人氟安)等纳米药物递送系统可在一定程度上提高药物疗效，减轻毒副作用。但是，当实施纳米药物递送系统治疗以后，肿瘤原发灶暂时得到抑制，易再次转移或复发。

造成这一现象的重要原因在于现有纳米药物递送系统进入体内后难以深入渗透肿瘤组织。通常尺寸在100nm左右的纳米粒子具有更长的体内循环半衰期和更高的肿瘤血管穿透率，然而由于肿瘤组织致密的细胞外基质和过高的组织间隙液压，导致纳米粒子只能穿透肿瘤血管附近的几个细胞层，无法深入渗透至肿瘤组织中心区域；尺寸在20-30nm之间的纳米粒子具有更强的深入穿透肿瘤组织的能力，然而其应用受限于较短的体内循环半衰期和较低的肿瘤血管穿透率。因此纳米药物递送系统完成长效体内循环和深入渗透肿瘤组织所需的尺寸不匹配是急需解决的问题。

围绕纳米药物递送系统存在的完成长效体内循环和深入渗透肿瘤组织所需的纳米尺寸不匹配这一问题，研究者们积极开展了相关研究。Hu设计了一种负载阿霉素和吲哚菁绿的树枝状聚L-赖氨酸微小纳米粒子，外层覆盖透明质酸形成纳米系统[见“Biomaterials”，第168卷64-75页，(2018年)]，在肿瘤微环境中过表达的透明质酸酶酶解作用下释放出微小纳米粒子并向肿瘤间质深入渗透。Sun通过聚乙二醇-金属酶-2裂解肽与右旋糖酐交联形成网格包载含紫杉醇的小型共聚物胶束，制备了一种酶响应型纳米团簇[见“ACS applied materialsinterfaces”，第11卷11865-11875页，(2019年)]，该纳米团簇在细胞外基质金属蛋白酶-2的作用下解离并释放具有良好肿瘤渗透性的小型胶束，将药物递送至实体肿瘤深部。但这些研究主要是依靠复杂、精巧的载体设计，赋予纳米递送系统特别的功能，存在着工艺复杂、成本高、药物杀伤力低等问题，严重制约着纳米递送系统的大规模生产和临床应用。

发明内容

鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种pH响应型尺寸自调控纳米药物递送系统及其制备方法，所述纳米递送系统为无载体药物递送系统，制作方法简单易行，成本低，且尺寸可实现自调控，能够解决长效体内循环和深入渗透肿瘤组织的尺寸矛盾问题，实现高效递送。

为实现上述目的及其他相关目的，本发明第一方面提供一种纳米药物递送系统，所述纳米药物递送系统包括由葡萄糖氧化酶(Glucose Oxidase，GOD)、三价铁离子(Fe³⁺)和带正电荷的MnO₂形成的纳米粒子。

进一步，所述纳米药物递送系统包括由葡萄糖氧化酶(GOD)、三价铁离子(Fe³⁺)和带正电荷的MnO₂三者通过静电吸引形成的球状纳米粒子。