[发明专利]托伐普坦杂质及其制备方法

说明书

本发明涉及托伐普坦杂质及其制备方法，式II、式III所示的托伐普坦杂质，其结构式如下所示。本发明还提供了上述式II所示的托伐普坦杂质的制备方法，它包括如下步骤：(1)在缚酸剂的存在下，化合物IV、草酰氯与溶剂I在‑20～100℃进行酰化反应，制备式III所示的杂质；(2)将步骤(1)中得到的III所示的杂质与溶剂II混合，在还原剂的存在下，于‑20～100℃进行还原反应，制备式II所示的杂质，具体合成路线如下。本发明提供的托伐普坦杂质，为托伐普坦原料药中的杂质检测提供了新的对照品，可以用于标定其在托伐普坦原料药中的含量，更有利于托伐普坦原料药中有关物质检测方法的开发，从而控制产品质量。

技术领域

本发明属于医药化学技术领域，具体是涉及托伐普坦新杂质及其制备方法。

背景技术

托伐普坦(tolvaptan)，商品名为Samsca，系日本大冢制药公司(Otsuka Pharm)研发的一种可以口服的选择性非肽类新型精氨酸加压素(AVP)V₂受体拮抗剂，能阻止AVP与肾单元远端的V₂受体结合，使尿液中水排泄物增加，降低尿液渗透压，增加血钠值，但不改变尿液钠钾分泌及血钾值。FDA于2009年5月批准其用于治疗由充血性心衰(CHF)、肝硬化以及抗利尿激素分泌不足综合征(SIADH)所导致的高容量性或等容量性低钠血症，2011年托伐普坦获国家食品药品监督管理局正式批准，开始在中国生产并销售，该药具有良好的耐受性，且不破坏血电解质平衡，并能有效升高CHF患者并发的低钠血症。口服1片能明显减轻患者体重和水肿，本品在治疗中不必限制水的摄入，不良反应轻，应用前景广阔。

托伐普坦化学名为N-(4-((7-氯-2，3，4，5-四氢-5-羟基-1H-1-苯并氮杂卓-1-基)羰基)-3-甲基苯基)-2-甲基苯甲酰胺，其结构如式Ⅰ所示：

托伐普坦的合成工艺研究中发现了新杂质，但在托伐普坦工艺杂质研究报道中未见阐述，目前也尚未在SCIFINDER中搜索到其结构信息。根据人用药品注册标准国际协调会(ICH)要求，为了保证用药安全，有必要对活性药物成分(API)中每个杂质进行安全性评估，并建立保证其安全性的杂质含量限度，另外不同起始物料和制备工艺生产的API也存在引入不同新杂质的安全风险，更有必要对产生的新杂质进行结构确认，为毒理学研究提供基础，从而制定安全含量限度，既可以为API工艺合成条件控制提供参考，也可以满足药品制备的要求。因此，针对托伐普坦原料药合成工艺中发现的新杂质进行研究非常必要。

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上，提供具有式Ⅱ和式III结构的托伐普坦新杂质。

本发明的另一目的是提供上述式Ⅱ所示的托伐普坦杂质的制备方法。

本发明的第三个目的是提供上述式III所示的托伐普坦杂质的制备方法。

本发明的第四个目的是提供上述式II、式III所示的托伐普坦杂质在检测托伐普坦方面的应用。

本发明的技术方案如下：

式II、式III所示的托伐普坦杂质，其结构式如下所示：

其中，式II所示的托伐普坦杂质的名称为：N¹，N²-双(4-((7-氯-2，3，4，5-四氢-5-羟基-1H-1-苯并氮杂卓-1-基)羰基)-3-甲基苯基)草酰胺；式III所示的托伐普坦杂质的名称为：N¹，N²-双(4-((7-氯-2，3，4，5-四氢-5-羰基-1H-1-苯并氮杂卓-1-基)羰基)-3-甲基苯基)草酰胺。式II所示的托伐普坦杂质可以由式III所示的托伐普坦杂质经过羰基还原转化进行制备。