[发明专利]谷胱甘肽刺激诱导聚集型复合金纳米颗粒及其制备

说明书

本发明公开一种谷胱甘肽刺激诱导聚集型复合金纳米颗粒及其制备，该复合纳米颗粒从内至外依次是金纳米颗粒、聚多巴胺涂层和接枝的甲氧基封端胱胺化氨基聚乙二醇。复合颗粒的尺寸小，包覆的PDA涂层与长链的聚乙二醇使其具有良好的生物相容性，也减少了网状内皮系统的吞噬，增加了其血液停留时间，在静脉注入后可以高效富集到肿瘤区域；到达肿瘤细胞中后，肿瘤微环境中高浓度的还原型谷胱甘肽将复合纳米颗粒中的二硫键还原为巯基断裂，纳米颗粒脱去聚乙二醇后打破了颗粒之间原有的静电平衡，大的聚集体形成后将颗粒的LSPR转移到近红外光区域，增强其对近红外光吸收能力，从而可以用于肿瘤的光声成像与光热治疗。

技术领域

本发明属于纳米生物材料技术领域，具体涉及一种谷胱甘肽刺激诱导聚集型复合金纳米颗粒及其制备。

背景技术

癌症是一种因为细胞异常生成而引起的高致死率疾病，根据世界卫生组织的报告，在2015年因癌症死亡的人数达到880万。常见的癌症治疗手段是以药物为基础，辅以化疗或放射治疗，其目的都是为了杀死肿瘤细胞。然而长期的药物治疗会使患者对药物产生耐药性，治疗效果会逐步变差，化疗和放射疗法会对病灶周围健康组织产生同等的损害，这些传统疗法的副作用都较为明显。

光热疗法是一种治疗肿瘤的新方法，其具有很大的发展潜力。光热治疗法是利用具有较高光热转换效率的材料，将其注射入人体内部，利用靶向性识别技术聚集在肿瘤组织附近，并在外部光源的照射下将光能转化为热能来杀死癌细胞的一种治疗方法，该方法普遍具有无毒无害，患者痛感少和治疗时间短的优点。

光声成像是光声效应而兴起的生物医学成像方式，通过这种方式可以在没有电离辐射的情况下，以高空间分辨率实时获得有关病变组织的解刨、功能和分子含量信息。光声成像具有很高的空间分辨率和很深的成像深度，与超声成像相比其具有更好的组织对比度。

但是想要达到最佳的光热治疗和光声成像效果，设计研发高效的光热材料具有重要意义。

金纳米粒子具有独特的光学和表面等离子共振(SPR)特性，也具有比表面积大、生物相容性好等优势性能，颗粒通过增强渗透性和滞留性富集到肿瘤中，通过被动靶向的方式到达肿瘤区域。金纳米颗粒在可见光或近红外光区域有强的光吸收，在相应波长激光照射下会释放出大量的热能。金纳米粒子吸收的光比有机染料分子强数百万倍，被吸收的光几乎全部通过非辐射性质被转换成热来造成肿瘤的损伤。利用金纳米颗粒表面等离子共振峰可以实现在可见光区域强吸收，用连续激光照射后。可以实现光热治疗。但是值得注意的一点是，对于皮下和深埋在组织内的肿瘤治疗，近红外光是必须的，因为其相比于可见光具有较强的穿透深度，而且这一区域对组织中的血红蛋白和水分子吸收都很小，所以，作为光热治疗剂，金纳米颗粒必须具有近红外强吸收能力。

虽然金纳米颗粒具有良好的可见光区域光声成像与光热治疗效果，但在实体肿瘤治疗时需要通过近红外光去触发光声成像与光热治疗以达到高穿透深度的效果。而问题是，相比于大尺寸的纳米粒子，小尺寸的金纳米颗粒才更适用于静脉注射到生物体内，因为其血液停留时间长，生物半衰期短；但是又只有大尺寸的金纳米颗粒才表现出光声成像与光热治疗所需的近红外光强吸收能力，这就产生了一个矛盾，这个矛盾也是本领域目前首要要解决的重要问题之一，虽然近年来也提出了一些解决策略，但是实用、方便、易于功能化且能解决小尺寸金纳米颗粒近红外区吸收增强问题的策略还是未见报道。

中国专利CN 109528690 B公开一种双响应的中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯载药微球及其制备方法，聚多巴胺包覆主要赋予了中空介孔硅独特的谷胱甘肽响应性，接枝聚乙二醇后可提高纳米微球的生物响应性和水溶性，改性后的中空介孔硅可达到靶向治疗的目的。但是该方案主要还是要解决的药物缓释问题，希望通过药物完成肿瘤的治疗，并不能对肿瘤诊断产生有益效果也不能用于肿瘤的光热治疗中，该材料用于肿瘤治疗时效果并不理想且会产生较强的毒副作用。

发明内容