[发明专利]一类抗真菌化合物、其制备方法及其用途

说明书

本公开提供了一类抗真菌化合物、其制备方法及其用途。具体而言，本公开提供一种式(I)所示的化合物或其可药用盐，或其异构体，其具有抗真菌的效果。

技术领域

本公开属于医药领域，具体涉及一种抗真菌化合物及其制备方法。

背景技术

抗真菌治疗方案的开发已经是当今社会面临的一个持续性挑战。目前用于治疗真菌感染的可利用的药物包括两性霉素B，一种与真菌膜甾醇相互作用的大环内酯多烯：氟胞嘧啶，一种与真菌蛋白和DNA生物合成相互作用的氟嘧啶，和多种抑制真菌膜-甾醇生物合成的唑类抗真菌药物(例如酮康唑，伊曲康唑，和氟康唑)(Alexander et al.,Drugs,1997,54,657.)。即使两性霉素B具有宽的活性范围并被视为抗真菌疗法的“金标准”，其应用因输注相关的反应和肾毒性而受到限制(Warnock,J.Antimicrob.Chemother.,1998,41,95.)。由于耐药性微生物的发展及其窄的活性谱，氟胞嘧啶的使用也受到限制。唑类抗真菌药的广泛使用正引起假丝酵母菌种(Candida spp)的临床耐药株的出现。

抗真菌药物比其它抗细菌药物的发展较缓慢，其主要原因是许多真菌具有真核细胞的某些特征，给选择用药带来了困难，随着免疫功能受损害的病人中真菌感染发病率和死亡率的不断增加，寻找一种敏感，广谱，安全的抗真菌药物显得极为迫切，近年来，随着分子真菌学的发展，发现了一系列作用机制新颖的抗真菌化合物。

烯丙胺(Allyamine)是从杂环螺旋萘(Heteroeylic Spironaphene)衍生而来的一类高效，低毒抗真菌药。其抗真菌谱包括曲霉菌，念珠菌和申克孢子菌丝。自从发现萘替芬具有较高的广谱抗真菌活性以来，该类化合物的抗真菌研究进展很快，至今已发展为一类具有高度活性的抗真菌新型结构化合物(BioorganicMedicinal Chemistry 2000,8,2487-2499.；J.Med.Chem.1993,36,2810-2816.；J.Med.Chem.1995,38,1831-1836.)。烯丙胺类抗真菌药物通过抑制真菌的角鲨烯环氧化酶(SE)阻断真菌细胞麦角固醇的合成，进而破坏其细胞膜的生成。真菌与哺乳动物中SE的氨基酸序列的差异可能是烯丙胺类抗真菌药物选择性的分子基础。此类药物结构的侧链部分和SE的亲脂性位点结合，致SE构象改变而失活，由此引起角鲨烯的积累和麦角固醇的缺乏。由于角鲨烯积累使细胞膜渗透性增加，导致真菌细胞死亡。目前已上市或正研究的化合物有萘替芬，特比萘芬，布替萘芬，托萘酯等，其中萘替芬，特比萘芬，布替萘芬已在国内外相继上市，随着该类化合物研究的不断深入，将会有更多的烯丙胺衍生物抗真菌药不断用于临床。

发明内容

本公开提供一种式(I)所示的化合物或其可药用盐，或其异构体，

其中，

R₁和R₂各自独立地选自烷基，羟基，氰基，烷氧基，-NR^a1R^a2，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，所述的烷基，烷氧基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基任选被选自氘，卤素，氰基，羟基，氨基，硝基，烷基，卤代烷基，烷氧基，-NR^a1R^a2，-COR^a2，-SR^a1，-SO₂R^a2，-SO₂OR^a2，-SO₂NR^a1R^a2，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基的取代基取代；或者

R₁和R₂与其共同连接的氮原子形成如式(a)所示的杂环，其中式(a)所示的杂