[发明专利]一种乙酸阿比特龙酯杂质的合成方法

说明书

本发明提供了一种式V所示的乙酸阿比特龙酯杂质的合成方法，以阿比特龙为原料，通过氧化反应、插羰反应、缩合反应和甲基化反应合成得到式V所示化合物。通过本发明方法能够便捷地合成该杂质，收率高，纯度高，可作为对乙酸阿比特龙酯产品进行杂质检验的标准品，能够通过HPLC进行检测，有利于在商业化生产时对乙酸阿比特龙酯产品进行质量控制，具有优异的应用前景。

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种乙酸阿比特龙酯杂质的合成方法。

背景技术

乙酸阿比特龙酯(Abiraterone acetate)是一种靶向细胞色素CYP17(17α-羟化酶/C17,20-裂解酶)抑制剂，通过抑制细胞色素CYP17，减少睾丸激素的生成而起作用。2011年4月28日，美国食品和药物管理局批准了乙酸阿比特龙酯(商品名：Zytiga)与强的松(类固醇)联合用于治疗晚期(转移)前列腺癌患者，同年7月在欧盟上市，2015年5月进入中国市场。

乙酸阿比特龙酯是阿比特龙的前体药，在体内迅速转化为阿比特龙而发挥作用。乙酸阿比特龙酯和阿比特龙的结构如下：

专利WO9509178报道了乙酸阿比特龙酯的合成方法：以脱氢表雄酮为原料，先与水合肼反应，再与碘反应得到17-碘-雄甾-516-二烯-3beta-醇，然后在钯试剂催化下，与二乙基-3-吡啶基硼烷进行Suzuki偶联反应，得到阿比特龙，最后将阿比特龙乙酰化得到乙酸阿比特龙酯。

然而，在乙酸阿比特龙酯的合成过程中，会产生3位上的羟基脱水然后乙酰化的工艺杂质。如下：

原料药中杂质含量对人体用药安全有显著影响，因此在商业化生产时必须控制原料药杂质含量，原料药中杂质限度越低越好。USP美国药典中公开的阿比特龙系统适用性标准品中，即含有乙酸阿比特龙酯以及10种杂质，其中就包括式V所示杂质。

为了保证商业化产品质量，需对生产过程中产生的工艺杂质进行结构鉴定、寻找杂质产生原因和控制去除方法。对杂质的检验鉴定需要使用相关杂质的标准品，然而，目前对于上述式V所示杂质的合成制备方法还未见报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种乙酸阿比特龙酯的杂质及其合成方法。

本发明提供了式V所示乙酸阿比特龙酯杂质的合成方法，包括如下步骤：

(1)阿比特龙和氧化剂反应得到化合物I；

(2)化合物I在碱作用下与活化剂反应得到化合物II；

(3)化合物II在催化剂作用下与CO发生插羰反应得到化合物III；

(4)化合物III与在缩合剂作用下得到化合物IV；

(5)化合物IV与甲基化亲核试剂反应得到化合物V；

反应式如下：

其中，M为三氟甲磺酰基或甲磺酰基，Y为氢或

进一步地，步骤(1)所述氧化剂为草酰氯/二甲亚砜、戴斯-马丁试剂、氯铬酸吡啶盐、Jones试剂或次氯酸钠；

和/或步骤(2)所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶或N,N-二异丙基乙胺；所述化合物I、活化剂和碱的摩尔比为1:(1～3):(2～5)；

和/或步骤(3)所述催化剂为钯碳催化剂和配体；

和/或步骤(4)所述缩合剂为CDI、EDCI、HOBT、HATU或HBTU；化合物III、和缩合剂的摩尔比为1:(1～5):(1～5)；