[发明专利]一种乙酸阿比特龙酯杂质的合成方法

权利要求书

1.式V所示乙酸阿比特龙酯杂质的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)阿比特龙和氧化剂反应得到化合物I；

(2)化合物I在碱作用下与活化剂反应得到化合物II；

(3)化合物II在催化剂作用下与CO发生插羰反应得到化合物III；

(4)化合物III与在缩合剂作用下得到化合物IV；

(5)化合物IV与甲基化亲核试剂反应得到化合物V；

反应式如下：

其中，M为三氟甲磺酰基或甲磺酰基，Y为氢或

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述氧化剂为草酰氯/二甲亚砜、戴斯-马丁试剂、氯铬酸吡啶盐、Jones试剂或次氯酸钠；

和/或步骤(2)所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶或N,N-二异丙基乙胺；所述化合物I、活化剂和碱的摩尔比为1:(1～3):(2～5)；

和/或步骤(3)所述催化剂为钯碳催化剂和配体；所述化合物II、钯碳催化剂、配体的摩尔比为1:(0.1～0.3):(0.1～0.5)；

和/或步骤(4)所述缩合剂为CDI、EDCI、HOBT、HATU或HBTU；化合物III、和缩合剂的摩尔比为1:(1～5):(1～5)；

和/或步骤(5)所述甲基化亲核试剂为甲基锂或格氏试剂，所述格氏试剂为甲基氯化镁、甲基溴化镁、甲基碘化镁；化合物IV与亲核试剂的摩尔比为1:(1～6)。

3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述氧化剂为草酰氯/二甲亚砜；所述阿比特龙、草酰氯、二甲亚砜的摩尔比为1:(2～5):(3～8)；优选为1:3:5；

和/或步骤(2)所述化合物I、活化剂和碱的摩尔比为1:2:3；

和/或步骤(3)所述钯碳催化剂为Pd(OAc)₂、PdCl₂、Pd(dppf)Cl₂或Pd₂(dba)₃，所述配体为Ph₃P、Et₃P、DPPF或DPPP；所述化合物II和钯碳催化剂、配体的摩尔比为1:1:2；

和/或步骤(4)所述化合物III、和缩合剂的摩尔比为1:1.2:1.2；

和/或步骤(5)所述甲基化亲核试剂为甲基锂；化合物IV与亲核试剂的摩尔比为1:2。

4.如权利要求1～3任一项所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述反应条件是：在有机溶剂中，-10～-80℃反应1～5h。

5.如权利要求1～3任一项所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述反应条件是：在有机溶剂中，0～50℃反应2～8h。

6.如权利要求1～3任一项所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)所述反应条件是：在有机溶剂中，25～100℃反应2～8h。

7.如权利要求1～3任一项所述的合成方法，其特征在于，步骤(4)所述反应条件是：在有机溶剂中，0～50℃反应2～8h。

8.如权利要求1～3任一项所述的合成方法，其特征在于，步骤(5)所述反应条件是：在有机溶剂中，0～50℃反应0.5～5h。

9.权利要求1～8所述的方法制得的化合物V作为乙酸阿比特龙酯杂质检验标准品的用途。

10.一种检测乙酸阿比特龙酯中的杂质的HPLC方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)称取待测乙酸阿比特龙酯样品、权利要求1～8制备的式V所示化合物标准品，分别加稀释剂甲醇溶解得到样品溶液和标准品溶液；

(2)分别将样品溶液、标准品溶液注入高效液相色谱仪检测，色谱条件如下：

色谱柱：C18色谱柱；

流动相：流动相A为乙腈和甲醇，乙腈和甲醇的体积比为3:1；流动相B为水；

按照下表程序梯度洗脱：

表中A％表示A相占流动相的体积，B％表示B相占流动相的体积。