[发明专利]一种吖庚环并[4,5-b]吲哚化合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种吖庚环并[4,5‑b]吲哚化合物的制备方法，以色胺或其衍生物为起始原料，经过侧链烷基的NH₂基团的保护，吲哚环上的NH基团的保护，侧链烷基上的NH基团进行烯丙基化得到烯丙基衍生物，所述烯丙基衍生物的烯烃发生复分解反应制得相应的烯丙醛化合物，所述烯丙醛化合物在路易斯酸催化剂作用下发生形式上的分子内迈克尔加成反应，生成所述吖庚环并[4,5‑b]吲哚化合物。本发明中采用的是价廉易得的原料，整个反应路线温和，操作简单，不需要严苛的反应条件，而且大部分反应过程均在室温下进行，产物的收率较高，制备得到的吖庚环并[4,5‑b]吲哚结构上有多个可以衍生化的位点，具有很好的应用前景。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种吖庚环并[4,5-b]吲哚化合物的制备方法。

背景技术

吖庚环并[4,5-b]吲哚(azepino[4,5-b]indole)骨架结构存在于多种活性天然产物结构中，例如伊博格碱(ibogaine)、伊博胺(ibogamine)、狗牙花定(coronaridine)、18-MC(18-OMe-coronaridine)及伊博格碱(noribogaine)等中均含有吖庚环并[4,5-b]吲哚(azepino[4,5-b]indole)骨架结构，它们具有显著的抗药物成瘾活性(参见a)Maillet,E.L.；Milon,N.；Heghinian,M.D.；Fishback,J.；Schürer,S.C.；Garamszegi,N.；Mash,D.C.Neuropharmacology 2015,99,675-688.b)Glue,P.；Lockhart,M.；Lam,F.；Hung,N.；Hung,C.-T.；Friedhoff,L.J.Clin.Pharmacol.2015,55,189-194.等文献)。

吖庚环并[4,5-b]吲哚结构的构筑对此类药物活性分子相关中间体的合成具有重要意义，已报道的合成方法主要利用亲电取代反应、Pd催化还原性Heck反应、氨基与羰基的缩合反应、光敏自由基反应、Kuehne六元环重排扩环反应、Diels-Alder反应、Mannich反应、酰胺化环化、[1,2]-Stevens重排反应、Ir-催化烯丙基化去芳构化/retro-Mannich/水解串联反应等方法。这些方法为相关天然产物的全合成提供了有效手段，所需原料以及合成的结构各有特点，但目前并没有通用的构筑方法，所以发展新的吖庚环并[4,5-b]吲哚(azepino[4,5-b]indole)骨架结构及相关化合物的合成方法仍具有重要意义。

发明内容

针对现有技术存在的上述不足，本发明的目的在于提供一种吖庚环并[4,5-b]吲哚化合物的制备方法，以解决现有技术原料成本高、反应条件苛刻、制备方法复杂的问题。

为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

一种吖庚环并[4,5-b]吲哚化合物的制备方法，以色胺或其衍生物为起始原料，经过侧链烷基的NH₂基团的保护，吲哚环上的NH基团的保护，侧链烷基上的NH基团进行烯丙基化得到烯丙基衍生物，所述烯丙基衍生物的烯烃发生复分解反应制得相应的烯丙醛化合物，所述烯丙醛化合物在路易斯酸催化剂作用下发生形式上的分子内迈克尔加成反应，生成所述吖庚环并[4,5-b]吲哚化合物，其反应通式为：

其中，R为氢、烷基、甲氧基、卤素元素；R¹为烷基、苄基或含有苄基的基团；X为I、Br、Cl或OTs中的一种。

优选地，所述色胺或其衍生物、三乙胺和4-甲苯磺酰氯化合物在惰性气体保护下进行反应，纯化后得到化合物2，其中，色胺或其衍生物、三乙胺和4-甲苯磺酰氯化合物的摩尔比为1:(2～5):(1～1.2)，其反应方程式为：

其中，TsCl的结构式为TEA为三乙基胺。