[发明专利]一种吲哚并八元中环化合物及其制备方法

说明书

本发明公开一种吲哚并八元中环化合物及其制备方法，属于有机合成技术领域。吲哚‑2‑甲醛与N‑取代苯胺原位反应引发[1,6]‑HT，生成的高活性亚胺正离子与负电性的吲哚C‑3位发生傅‑克反应合成吲哚类二氮杂八元稠环化合物。这一反应表现出原料简单易得、普适性强，反应条件温和、化学选择性好，产物收率高等优势。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种吲哚并八元中环化合物及其制备方法。

背景技术

中环化合物广泛存在于众多天然产物、药物分子及功能分子中，大多数具有重要药理活性和生理活性。例如抗高血压药物贝那普利(Benazepril)。中环结构的特殊构象不但能够增强官能团对生物靶标的结合度，而且可以改善生物利用度，增强细胞渗透性，例如相关文献(J.Am.Chem.Soc.2006,128,2510；Chem.Biol.2007,14,671；J.Med.Chem.2002,45,2615以及Nat.Chem.Biol.2013,9,21)介绍了中环化合物在细胞渗透性方面的作用。

在众多活性分子中，吲哚或苯并八/九元氮杂骨架尤为常见。例如，具有抗神经炎作用的(+)-Balasubramide，具有神经保护作用的Deoxyisoaustamide，对嘌呤氧化酶有抑制作用的Apparicine，具有止痛作用的Conolidine，对癌细胞有细胞毒素作用的Pericine和Rhazinilam，具有抗肾上腺素活性的Buflavine等都具有此类稠环结构。因此，中等尺寸杂原子稠环骨架的多样性研究对新药发展具有重要的理论意义和极大的应用价值。基于此，发展绿色高效的策略合成八/九元氮杂稠环化合物一直是有机化学家和药物化学家研究的重点。

由于中环化合物本身所具有的角张力、扭转张力、跨环张力以及合成过程中热力学和动力学的不匹配等问题，使得中环化合物的构建一直是合成化学界的一项挑战，目前只能通过高阶环加成，扩环反应、自由基环合，烯烃复分解等来实现。利用负氢迁移/环化策略构建中环化合物的研究较少，难度较大。负氢迁移策略首次提出是1895年，叔胺效应首次被发现。该效应中叔胺发挥了双重作用，一方面极化并且削弱C-H键，通过超共轭作用增加氢原子周围负电子的密度从而促使氢负离子的生成；另一方面是在负氢迁移的基础上通过与杂原子上的孤对电子的p-p共轭作用增加在原位置生成的正离子的稳定性。这种双重作用使得α-碳原子容易发生氢迁移进而形成两性中间体，再进一步环化得到环化产物。这类反应我们称之为氢迁移反应，因其原子利用率高，氧化还原中性，不需要额外添加氧化剂还原剂等优点，被越来越多的人应用在环状化合物的构建。

2018年，Matyus等人以缺电子的双键为负氢受体，以叔胺的α位作为负氢供体，在高温条件下，通过[1,7]-氢迁移成功构建了一系列苯并中环化合物。该反应的局限在于底物受限，且反应条件剧烈(Synlett,2008,18:2846-2850)。

2019年，Mori等人以缺电子的双键为负氢受体，以卞氧的α位作为负氢供体，在高温条件下，通过[1,7]-氢迁移成功构建了一系列苯并中环化合物。该反应的局限在于原料制备复杂，且底物受限，反应条件也比较剧烈(Chem.Commun.,2019,55,13856)。

但从上述实例不难发现，受体局限于缺电子的双键，且都是苯环并中环化合物的构建，吲哚并八元中环的研究较少，且反应条件都比较剧烈，收率也不稳定。因此为了克服现有技术上的问题，获得更好的中环化合物的反应路径，来改善现存在的反应条件剧烈，原料合成复杂，底物受限等问题。

发明内容

本发明提供一种有机合成方法，制备一种基于吲哚骨架2,3位的并八元中环化合物，操作简单实用，产率好，且反应具有绿色经济性，对环境友好。

本发明的技术方案如下：

一种吲哚并八元中环化合物，结构如式Ⅰ所示：