[发明专利]二氢萘啶类化合物的晶型及其用途

说明书

本发明涉及二氢萘啶类化合物的晶型及其用途。本发明还涉及包含所述晶型的药物组合物，以及所述晶型或所述药物组合物在制备用于治疗和预防醛甾酮过多症、糖尿病肾病、高血压、心力衰竭(包括慢性心力衰竭等)、心肌梗死的后遗症、肝硬化、肾衰竭和中风等疾病的药物中的用途。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及二氢萘啶类化合物的晶型及其用途，具体涉及4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-环丁基氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺的立体异构体及其晶型和用途，进一步涉及包含所述的晶型的药物组合物。

背景技术

盐皮质激素受体(Mineralocorticoid Receptor，MR)是醛甾酮活化的核激素受体，其调节许多涉及电解质体内平衡和心血管疾病的基因的表达。循环醛甾酮的增加，通过其对尿钠排泄的影响而提高血压，同时潜在地对脑、心脏和血管系统造成影响。另外，醛甾酮过多症与许多导致肾和心血管疾病的疾病生理过程有关。尽管醛甾酮过多症通常由产生醛甾酮的腺瘤所引起，但顽固性高血压的患者的醛甾酮水平常常升高，通常称为“醛甾酮逃逸”，这是由于血清钾含量提高或残留的AT1R活性所致。醛甾酮过多症和醛甾酮逃逸典型地导致MR活性提高，已经证明，MR拮抗剂可作为有效的抗高血压剂，并且还可以有效的治疗心力衰竭和原发性醛甾酮过多症。另外，MR拮抗剂在肾病临床前模型中也被证明是有效的，可以与标准疗法组合用于降低肾病患者的蛋白尿，例如慢性肾病，包括糖尿病性肾病。

国际申请WO 2019223629 A1公开了一种二氢嘧啶类化合物，其中，所述化合物具有盐皮质激素受体(MR)拮抗作用，可以用于治疗和预防醛甾酮过多症、糖尿病肾病、高血压、心力衰竭(包括慢性心力衰竭等)、心肌梗死的后遗症、肝硬化、肾衰竭和中风等疾病等。具体地，该专利申请公开了化合物4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-环丁基氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺(式(Ia)所示化合物)及其立体异构体，但现有技术中并没有关于该化合物或其立体构型的晶型的研究和报道。

药物多晶型是药物研发中的常见现象，是影响药物质量的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效等方面产生不同的影响。因此，在药物研发中，应全面考虑药物的多晶型问题。

发明内容

现有技术WO 2019223629 A1公开了式(Ia)所示化合物及其制备方法，同时给出了其立体异构体，即，本发明所述的式(I)所示化合物。本发明提供了所述立体异构体的制备方法，同时提供了所述立体异构体的晶型或无定形，其中，所述晶型，特别是晶型I，可以明显改善了化合物的稳定性和药代动力学等性质，从而具有更优良的成药性。

具体而言，本发明涉及式(I)所示化合物及其晶型或无定形，以及所述化合物的晶型或无定形或包含所述晶型或无定形的药物组合物用作盐皮质激素拮抗剂的用途，和/或在制备用于治疗或预防与盐皮质激素相关的疾病的药物中的用途。本发明的晶型还可以为溶剂化物形式，例如水合物形式。

一方面，本发明提供了式(I)所示化合物：

另一方面，本发明提供了一种式(I)所示化合物的晶型，

在一些实施方案中，本发明所述的式(I)所示化合物的晶型为晶型I、晶型II或晶型III。

在一些实施方案中，本发明所述的晶型I，其特征在于，所述晶型I的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：6.70°±0.2°,7.29°±0.2°,11.18°±0.2°,19.04°±0.2°,27.27°±0.2°。