[发明专利]碳苷类糖基化四价铂化合物、合成方法及其应用

说明书

本发明提供了碳苷类糖基化四价铂化合物、合成方法及其应用，其中R₁、R₂独立地为C₁‑C₄低级烷烃，R₃为葡萄糖、半乳糖、甘露糖和核糖，本发明以不同糖为原料，通过对其进行保护与脱保护反应、金属化反应合成了一系列碳苷类糖基化四价铂化合物，本发明合成方法简单，所用原料廉价易得，糖基化四价铂类化合物具有靶向葡萄糖转运蛋白的能力，在癌症治疗领域有潜在的应用价值，C‑糖苷键的引入可使该系列化合物具有耐受β‑葡萄糖苷酶水解的能力，有望在可口服的抗肿瘤药物领域得到应用。

技术领域

本发明涉及化学合成领域，尤其是涉及碳苷类糖基化四价铂化合物、合成方法及其应用。

背景技术

铂类化疗药物如顺铂、卡铂和奥沙利铂被广泛应用于卵巢癌、结直肠癌、肺癌等的治疗。然而，这些已应用于临床的铂类抗肿瘤药物溶解性差，副作用严重，更重要的是其固有和获得性耐药限制了其临床应用。这些因素促使科学家设计和合成新的、更有效的类似物，从而克服临床铂类药物的缺点。铂类抗肿瘤药物主要可分为铂(Ⅱ)配合物和铂(Ⅳ)配合物两大类。其中四价铂配合物的配体采用六配位的八面体构型，降低了反应活性，具有d2sp3六配位稳定结构，属于二价铂药物的前药。四价铂配合物没有抗肿瘤活性，进入体内后易被还原后释放二价铂配合物发挥活性，保留了传统二价铂药物广谱高效的生物活性。相比二价铂类药物，四价铂配合物稳定性强，易于结构修饰，毒副作用低且具有口服给药的潜力。

糖偶联物是一种十分有前景的肿瘤特异性靶向治疗策略。葡萄糖在健康细胞的线粒体中氧化代谢，每摩尔葡萄糖产生36摩尔ATP。相比之下，癌细胞通过非常低效的有氧糖酵解方式代谢葡萄糖，每摩尔葡萄糖中只提供4摩尔ATP。葡萄糖摄入量的改变和葡萄糖转运体的过度表达在癌症中很常见，为癌症治疗提供了经临床验证的靶点。多年来，设计糖共轭化合物以开发高表达的葡萄糖转运体，将各种有机抗癌药物、荧光团和放射性示踪剂特异性地输送到癌症组织，一直是一个十分活跃的研究领域。

为了开发毒性更低、选择性更好的新一代铂类抗肿瘤药物，将葡萄糖转运蛋白，特别是GLUT-1作为肿瘤诊断药物和抗癌药物开发的靶点。通过肿瘤特异性活性转运体运送糖基化化疗药物可能在肿瘤细胞或肿瘤组织中获得更大的选择性药物积聚，有可能克服传统二价铂类药物的耐药性问题。因而，研究人员愈发关注由葡萄糖、甘露糖以及半乳糖衍生的二价铂糖基化配合物的新类似物。四价铂类化合物作为二价铂类化合物的前药，自然引起了我们对其糖基化的兴趣。

通过对以二价铂顺铂和奥沙利铂作为母核，将全乙酰保护的葡萄糖、甘露糖、半乳糖、鼠李糖等与之通过酯键相连，得到了一系列双功能化修饰的四价铂配合物进行体内外生物活性探究，发现双糖基化修饰的四价铂配合物对肿瘤细胞的抑制效果强于顺铂和奥沙利铂，且对正常细胞3T3的毒性小于顺铂和奥沙利铂，细胞内的富集量也有所增加。但是进一步研究发现，GLUT抑制剂根皮素的存在并不能削弱该类化合物对肿瘤细胞的毒性，说明该类化合物的作用机理与GLUTs无关。而单糖基化全乙酰保护的四价铂类配合物在肿瘤细胞毒性优于双糖基化修饰的四价铂类配合物对同时，兼顾了针对正常细胞的安全性问题，但是在口服给药方面，糖基化四价铂类药物的研究依旧是空白。

因此，设计合成了一系列具有口服潜力的脱保护单功能糖基化四价铂类配合物，该类配合物引入了C-糖苷键以期使该系列化合物获得对肠道与血液中β-葡萄糖苷酶耐受的能力，从而达到口服给药的目的。

发明内容

有鉴于此，本发明旨在提出碳苷类糖基化四价铂化合物、合成方法及其应用，以克服现有技术的缺陷，对单功能糖基化四价铂类配合物引入了C-糖苷键以期使该系列化合物获得对肠道与血液中β-葡萄糖苷酶的耐受能力，提高了药物的稳定性，延长了半衰期，减小了给药量，从而达到口服给药的目的。

为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：碳苷类糖基化四价铂化合物，碳苷类糖基化四价铂化合物的结构通式为：