[发明专利]PRMT3在诊断或治疗复发性自然流产中的应用

说明书

本发明涉及PRMT3在诊断或治疗自然流产中的应用。本发明通过分析比较正常妊娠和复发性流产(RSA)患者蜕膜中PRMT3的表达水平，发现RSA患者蜕膜组织及蜕膜巨噬细胞中存在PRMT3表达水平升高的现象；体外抑制PRMT3可降低滋养细胞HTR‑8/SVneo的凋亡；体内动物试验显示，PRMT3抑制剂可降低CBA/J×DBA/2自然流产小鼠模型的胚胎吸收率，从而为临床上自然流产的诊断和治疗提供了新方法。

技术领域

本发明涉及疾病诊断和治疗领域，具体地说，涉及PRMT3在诊断或治疗复发性自然流产中的应用。

背景技术

复发性自然流产(RSA)是一个重要的全球性健康问题，对受影响的夫妇而言，其心理和经济负担并未得到充分重视。RSA与父母染色体异常，血栓性疾病以及结构性子宫异常相关，但是有50％的RSA病因不明，因此阐明RSA的发生机制以及提供相应的防治策略具有重要的理论和临床意义。妊娠是一个复杂的生理过程，在妊娠初期，胎儿滋养细胞侵入子宫粘膜并重塑子宫血管。子宫内膜通过蜕膜化过程变成蜕膜，以维持胚胎生长发育。滋养细胞、蜕膜免疫细胞和蜕膜基质细胞是母胎界面主要的细胞群体，彼此之间的相互对话对成功妊娠至关重要。在母胎界面的免疫细胞中，巨噬细胞约占蜕膜白细胞总数的20％，是仅次于子宫NK细胞的第二大白细胞种群，并且在整个妊娠过程中，蜕膜巨噬细胞的数量保持稳定。尽管胚胎植入是一个炎症过程，但成功的妊娠取决于胚胎植入引起的炎症反应是否及时消失，并在母胎界面转换为免疫耐受的微环境。越来越多的研究显示：蜕膜巨噬细胞在妊娠早期发挥抗炎吞噬作用，并参与调节母胎界面免疫微环境、胎盘血管重塑、胚胎植入以及维持妊娠等生理过程。因此，探讨蜕膜巨噬细胞可能的致病因素能为复发性自然流产的临床诊断和治疗提供一些新思路和新方法。

一氧化氮(Nitric oxide，NO)是一种重要的细胞信使分子和效应分子。它在多种生理和病理过程中发挥重要调控作用。NO主要由一氧化氮合酶(Nitric oxide synthase，NOS)催化L-精氨酸所产生。不对称二甲基精氨酸(Asymmetric dimethylarginine，ADMA)是一种非特异性内源性NOS抑制剂。它由蛋白精氨酸残基经精氨酸甲基转移酶(Argininemethyltransferase，PRMT)甲基化产生，PRMTs的甲基化是一个重要的翻译后修饰。它调节基因转录、DNA修复、信使RNA的加工，和信号转导等多种生理过程。至今已在哺乳动物细胞中发现9种PRMTs。PRMT3包含一个C2H2锌指结构域，该结构域在其他PRMT中不存在，并且该结构域对于底物识别至关重要。PRMT3主要是胞质蛋白。两个先前的研究表明，PRMT3在体外通过锌指结构域与rpS2相互作用使得rpS2甲基化。PRMT3基因敲除小鼠的后代生育力并未受到影响。也有文献报道，PRMT3敲除的新生小鼠发育迟缓。由于确定的底物有限，目前对于PRMT3功能的研究还非常有限。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供PRMT3的新用途。

第一方面，本发明提供了PRMT3作为诊断标志物在制备复发性自然流产的诊断试剂或试剂盒中的应用。

作为本发明的一种优选实施方式，所述诊断试剂或试剂盒用于检测蜕膜组织或蜕膜巨噬细胞中PRMT3基因或蛋白的表达水平。

第二方面，本发明提供了检测PRMT3基因或蛋白表达水平的试剂在制备复发性自然流产的诊断试剂或试剂盒中的应用。

作为本发明的一种优选实施方式，所述诊断试剂或试剂盒用于检测蜕膜组织或蜕膜巨噬细胞中PRMT3基因或蛋白的表达水平。

第三方面，本发明提供了PRMT3基因或蛋白的抑制剂在制备治疗复发性自然流产的药物中的应用。

作为本发明的一种优选实施方式，所述抑制剂为化合物小分子或生物大分子。

第四方面，本发明提供了一种复发性自然流产动物模型的建立方法，包括给予动物物质以降低动物蜕膜组织或蜕膜巨噬细胞中PRMT3基因或蛋白的表达水平的步骤。