[发明专利]一种去氨甲酰头孢呋辛的制备方法

说明书

本发明提供的去氨甲酰头孢呋辛的制备方法，以7‑ACA或D‑7‑ACA为起始物料，在金属钯催化下，与一氧化碳和化合物I通过一步反应，得到去氨甲酰头孢呋辛中间体酮酰胺，该中间体与甲氧胺盐酸盐反应得到产物去氨甲酰头孢呋辛，HPLC纯度98.0％以上；该方法具有路线短、收率好、纯度高、三废少、适合工业化生产的特点。

技术领域

本发明涉及药品技术领域，具体涉及一种去氨甲酰头孢呋辛的制备方法。

背景技术

去氨甲酰头孢呋辛是头孢呋辛的重要中间体，头孢呋辛属于第二代头孢菌素类抗生素，由GSK研制开发，1978年在英国上市，1988年在美国上市，1998年在中国上市，适用于敏感细菌引起的上、下呼吸道感染，泌尿道感染，皮肤和软组织感染等，具有抗菌谱广，疗效明确，毒副作用少等特点，属于国家基本药品目录收录品种。

专利US3966717，US3974153报导了以7-ACA二苯甲酯为起始物料，通过与SMIF-Cl发生酰化反应，得到氨甲酰头孢呋辛二苯甲酯，脱除二苯甲酯保护后，得到氨甲酰头孢呋辛，即头孢呋辛酸，反应路线如下：

专利CN102702231、CN102134252、CN103450223、WO2004041831、CN10128945分别报导了以7-ACA或D-7-ACA为起始物料，通过与SMIF-Cl(V)发生酰化反应，后经调pH、脱色、结晶、离心、干燥得到去氨甲酰头孢呋辛，该方法已广泛应用于工业生产，反应路线如下：

其中SMIF-Cl是以呋喃铵盐为原料，而呋喃铵盐的合成通常以乙酰呋喃为原料(专利CN105330627)，经氧化、肟化、脱色、成盐、结晶、离心、干燥后得到，反应路线如下：

呋喃铵盐合成工艺的主要特点是采用强酸如浓硫酸在亚硝酸钠存在条件下进行氧化反应，随后与甲氧胺发生肟化反应，加入氨水析出呋喃铵盐，工艺过程中会产生大量的具有爆炸性的硫酸铵等盐渣，安全隐患显著。

SMIF-Cl(V)的合成需要用到五氯化磷，工艺过程中产生大量的含磷含盐废水，需要通过MVR蒸发器等高能耗设备通过蒸发除去水分，将磷酸盐析出后做为固废去除，给企业三废处理带来很大的挑战，严重制约企业的发展。SMIF-Cl(V)的合成反应如下：

发明内容

本发明的目的是针对上述工艺中存在的问题，提供一种去氨甲酰头孢呋辛的高效合成路线，该合成路线以7-ACA或D-7-ACA为起始物料，在金属钯催化下，与一氧化碳和化合物I通过一步反应，得到去氨甲酰头孢呋辛中间体酮酰胺，该中间体无需分离，直接在相同体系中与甲氧胺反应得到去氨甲酰头孢呋辛。

本发明解决技术问题所采用的技术方案是：一种去氨甲酰头孢呋辛的制备方法，包括：

步骤A，以化合物I、D-7-ACA或7-ACA或为原料，与一氧化碳在金属催化剂和碱性催化剂作用下反应，得到化合物II或III；

步骤B，将化合物II或III与甲氧胺或甲氧胺盐在一定温度下反应、经调pH、结晶、过滤、洗涤、干燥后，得到化合物IV，

在本发明的去氨甲酰头孢呋辛的制备方法中，在步骤A中，所述化合物I中的X为F、Cl、Br、I、OTf、OTs、或OMs中的一种。

在本发明的去氨甲酰头孢呋辛的制备方法中，在步骤A中，所述金属催化剂为钯，包括零价钯、二价钯或两者的混合物；金属催化剂的用量为0.01～2.0化学当量，相对于化合物I。