[发明专利]一种厄洛替尼衍生物在制备治疗食管癌的药物中的应用

说明书

本发明公开了一种对野生型细胞具有杀伤性能的厄洛替尼衍生物及其制备方法，属于药物合成技术领域。本发明的技术方案要点为：该厄洛替尼衍生物具有结构其中n为1或2，其中n为1或2，Rsubgt;1/subgt;和Rsubgt;2/subgt;和Rsubgt;3/subgt;和Rsubgt;4/subgt;为不同的取代基。本发明以3,4‑二(2‑甲氧基乙养基)苯甲酸乙酯为原料，经过六步反应得到得到了一系列结构新颖的厄洛替尼‑1,2,3‑三氮唑类化合物；该类化合物对IDO1具有良好的抑制作用，1,2,3‑三氮唑结构能够与血红素中的Fe离子形成比较强烈的作用效果，竞争性的抑制IDO1酶活；该类化合物对野生型肺癌肿瘤细胞具有良好的抑制作用，同时对突变型肺癌肿瘤细胞也具有抑制作用，比厄洛替尼具有显著的肿瘤细胞抑制活性普遍性。

技术领域

本发明属于具有抗肿瘤活性药物的合成技术领域，具体涉及一种厄洛替尼衍生物在制备治疗食管癌的药物中的应用。

背景技术

厄洛替尼（Erlotinib）又名特罗凯（Tarceva），由 Genetech、OSI、Roche 三家公司共同研发，由 Roche（瑞士罗氏）制药厂生产的首个表皮生长因子络氨酸激酶的选择性抑制剂。此药在我国、美国、欧洲分别于 2006 年 4 月、2004 年 11 月以及 2005 年 9 月

通过审批上市。同时，在 2005 年批准盐酸厄洛替尼与吉西他滨联用来治疗胰腺癌，是近年来首个被批准用于胰腺癌晚期治疗的药物。目前主要适用于在经过两个或者两个以上化疗方案失败后的，转移的非小细胞肺癌或者局部晚期的二、三线治疗；厄洛替尼含有喹唑啉骨架。在天然生物碱中存在喹唑啉衍生物，在药物化学中喹唑啉骨架也是重要的结构，许多含有喹唑啉结构的化合物表现出良好的抗癌、抗菌、消炎等作用。1,2,3-三氮唑是一种重要的农药、医药药效基团，具有良好的生物兼容性和芳香性。多年来，以 1,2,3-三氮唑通常作为一种重要的药效基团，经过点击化学反应将不同底物的药效分子链接到一起，其经过结构改造显现出较好的效果。厄洛替尼作为一种抗癌药，已经出现了耐药性和不良反应。因此，开发具有能够抑制耐药性的肿瘤的化合物，具有良好的前景，我们和南开大学还有河南师范大学合作针对厄洛替尼进行了改造，并进行了相关活性测试。

发明内容

本发明所述的厄洛替尼衍生物的制备方法，其特征在于该厄洛替尼衍生物结构为：，其中n为0，1或2，R₁和R₂和R₃和R₄为不同的取代基。

本发明所述的的厄洛替尼衍生物的制备方法，其特征在于：

（1）：把一定量的3,4-二（2-甲氧基乙氧基）苯甲酸乙酯溶于二氯乙烷中，在室温条件下搅拌均匀后加入N-碘代丁二酰亚胺，然后在室温反应至原料反应完全，过滤反应液，滤液倒入冰水中，加入饱和的氢氧化钠溶液，分出有机相，有机相再用稀盐酸溶液调节pH为中性，再次分出有机相，用无水硫酸镁干燥后浓缩得到6-碘-3,4-二（2-甲氧基乙氧基）苯甲酸乙酯；所述的3,4-二（2-甲氧基乙氧基）苯甲酸乙酯与N-碘代丁二酰亚胺的投料量摩尔比为1:1.1~2。