[发明专利]一种2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷及其盐的合成方法

说明书

本发明公开了一种2,5‑二氧杂‑8‑氮杂螺[3.5]壬烷的合成方法，包括如下步骤：第一步，以化合物1在第一反应溶剂中和氯乙酰氯在第一碱的作用下发生反应，得到化合物2；第二步，化合物2在惰性氛围、第二反应溶剂中，在第二碱的作用下发生自身环合生成化合物3；第三步，化合物3在惰性氛围、第三反应溶剂中经还原剂还原，得到化合物4；第四步，化合物4经催化氢化脱去Bn保护基，得到化合物5。本发明的方法与现有技术相比，原料易得，路线短，收率较高，反应易于控制，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及化学合成方法领域，具体涉及化合物2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷及其盐的合成方法。

背景技术

化合物2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷(CAS:1184185-17-8)及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。然而目前对于2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，适合工业化生产，路线短，收率较高的2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷及其盐的合成方法。

为达前述目的，本发明提供一种2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷的合成方法，其反应式如下：

所述方法包括如下步骤：

第一步，以化合物1，即3-((苯甲基氨基)甲基)噁丁环烷-3-醇为原料，在第一反应溶剂中和氯乙酰氯在第一碱的作用下发生反应，得到化合物2；

第二步，化合物2在惰性氛围、第二反应溶剂中，在第二碱的作用下发生自身环合生成化合物3；

第三步，化合物3在惰性氛围、第三反应溶剂中经还原剂还原，得到化合物4；

第四步，化合物4经催化氢化脱去Bn保护基，得到2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷，即化合物5；

其中，

所述第一碱选自三乙胺，吡啶，二异丙基乙胺，碳酸钾；

所述第二碱选自氢化钠，六硅基二甲基氨基锂，六硅基二甲基氨基钠，正丁基锂；

所述还原剂选自四氢铝锂；

所述催化氢化的催化剂为钯催化剂；

所述第一反应溶剂选自二氯甲烷，四氢呋喃，丙酮，乙腈中的一种或多种；

所述第二反应溶剂选自无水的四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、或甲苯中的一种或多种；

所述第三反应溶剂选自无水的四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、或甲苯中的一种或多种。

作为一个具体的实例，所述方法还包括第五步，将所述第四步得到的化合物5加入至酸的有机溶剂中，得到化合物5的盐；其中，所述酸选自氯化氢、溴化氢、醋酸、马来酸、柠檬酸、枸橼酸、或富马酸；所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、或四氢呋喃。

作为一个具体的实例，所述第一步中，控制反应温度-10℃～10℃，将所述第一碱加入至化合物1的第一反应溶剂的溶液中，再滴加氯乙酰氯，使恢复到室温，进行反应4-48hrs，优选地，反应时间为8-20hrs。

作为一个具体的实例，所述第一步中，化合物1、第一碱与氯乙酰氯三者的投料摩尔比为1：(1～3)：(1～10)；优选地，化合物1、碱与氯乙酰氯三者的投料摩尔比为1：(1.05～2)：(1.05～5)；更优选地，化合物1、碱与氯乙酰氯三者的投料摩尔比为1：(1.1～1.5)：(1.1～2)。