[发明专利]一种氟马替尼及其类似物的制备方法

说明书

本发明涉及一种氟马替尼及其类似物的制备方法，用于治疗慢性髓性白血病的药物氟马替尼及其类似物的合成方法，和包含在该方法中所获得的中间体。该制备方法原料易得、操作简单、产品收率高，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种甲磺酸氟马替尼及其类似物的制备方法。

背景技术

慢性粒细胞白血病是粒细胞系的白血病性恶性增生性疾病，白血病细胞尚保持分化能力，故骨髓和血液中各期粒细胞都明显增多，尤以中幼粒、晚幼粒、杆状核和分叶核粒细胞为著。本病发生率根据国内统计资料约占所有白血病的20％，占慢性白血病90％以上，为慢性白血病中最常见者。本发明所涉及的氟马替尼及其类似物为新一代的慢性白血病治疗药物，其较好的解决了Gleevec耐药性的问题。

氟马替尼结构式如下：

氟马替尼为小分子蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制剂。通过抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶活性，抑制费城染色体阳性的CML和部分急性淋巴细胞性白血病患者的瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡。氟马替尼的制备具有广泛的经济效益和社会效应。

已公开的氟马替尼的中间体制备方法主要有：专利CN107663151A、CN105008355B、CN105837575B和CN102548987B。上述方案所使用的起始物料价格较高，中间体的反应收率低，不利于工业化生产。

CN107663151A、CN105008355B和CN105837575B公开氟马替尼中间体4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-三氟甲基苯甲酸的制备方法，具体步骤如下：

首先要对羧基进行保护，随后与溴代试剂发生取代反应，再与N-甲基哌嗪反应，最后水解得到产物。此方法存在以下问题：①起始原料市面上没有供应商，需定制，且定制工艺经历步骤较多导致价格昂贵，不利于商业化规模生产；②需对羧基进行保护和脱保护，步骤繁琐，收率较低；③溴代反应步骤会产生较多的双溴代杂质且不可避免，该杂质影响中间体的产品质量。

CN102548987B公开了中间体4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-三氟甲基苯甲酸的制备方法：

首先对羧基进行保护，随后与丁基锂反应引入醛基，再与N-甲基哌嗪进行还原胺化反应，最后水解得到产物。但此方法存在以下问题：①起始原料存在同样问题，无供货商，不利于商业化发规模生产；②引入醛基步骤中丁基锂会与酯基发生副反应，引入杂质的同时严重影响了产物的收率。

因此，需要开发一种操作简单、路线合理、利于商业化生产(起始原料价格低廉且有稳定供应商)的氟马替尼及其中间体的合成方法。

本申请旨在发明一种制备氟马替尼及其类似物的新方法。

发明内容

本发明旨在解决以上工业化技术问题，发明了一种制备氟马替尼及其类似物的新方法。本发明的制备方法原料易得，操作简单、产品收率高，选择性好，适合工业化生产。

式(IV)化合物：

R选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆羟烷基、C₂-C₆烯基、CO-R₁、CO-OR₁、SO₂-R₁或SO-R₁，优选为C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃羟烷基，更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、卤代甲基、羟甲基，进一步优选为甲基；