[发明专利]一种贮库型微针制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种贮库型微针制剂及其制备方法，所述贮库型微针制剂结构上包括针体、药物贮库、基底层和定位层，所述基底层位于针体底部，所述药物贮库位于针体内部，所述定位层位于基底层上方，并将针体的尾部包埋在内，用于经皮给药。本申请专利技术方案实现了增大载药量的效果；本申请结构上药物贮库与外部针体为两个独立部分，使得存在于药物贮库中的药物可以以固体、半固体、甚至液体的形式存在，而不必为保持针体的机械强度而增加基质材料的比例，载药量比现有技术大为提升；能适用于通常认为不适宜于外用的药物，类似有效剂量高、分子量大、强亲水性等药物；针体机械强度高。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及经皮给药制剂的制备及应用，更具体地，是一种贮库型微针及其制备方法。

背景技术

与其它常规给药途径相比，经皮给药具有避免肝脏首过效应，安全性好，患者用药顺应性好等特点，具有超越口服和注射等一般给药剂型的独特优势。但由于人体皮肤角质层的屏障作用，只有在药物分子量和亲脂性等满足较严苛的条件下，才可能通过经皮途径给药，这也极大限制了大部分药物的经皮应用。而在众多克服角质层阻滞作用的方法中，微针技术显示了潜在的优势，如直接刺破角质层的屏障作用，极大提高了药物的透皮效率，且无明显毒副作用，不刺激皮下神经的无痛给药；更重要的是，微针技术在较大程度上克服了现有外用制剂中受药物理化性质的影响，如大分子量药物，强亲水性或亲脂性药物等，使现有治疗药物均具经皮给药的可能。

对于经皮外用制剂而言，皮肤的屏障作用，特别表皮的角质层，是阻止药物经皮吸收的最主要吸收障碍，因此，常规的外用制剂通常只适合于分子量小(500Da以下)、适宜亲脂性(logP2～3)等理化性质适宜的药物，且因透皮吸收量低，还要求药效作用强的药物，以保证在较低透过量的基础上发挥药理作用。而微针技术最核心的技术优势是无痛刺穿角质层，直接克服角质层的屏障作用，保证了药物经皮吸收速率，同时因为微针的体积较小，可在较短时间内恢复皮肤屏障功能，安全性较高。

目前，广泛研究或应用的经皮微针通常指长度在100～1000μm范围内的针体，以避免及皮下组织神经，最大限度降低对皮肤的损伤，用于制作微针的材料主要分为三类，即金属、硅、高分子聚合物。由于金属、硅等制作的实心或空心微针在刺入皮肤中有断裂的可能，对人体皮肤容易造成伤害，而随着近年来高分子材料的迅猛发展，目前微针的制备主要采用高分子聚合物，如透明质酸钠、PLA、壳聚糖、聚维酮等，以制备安全性更高的可溶性微针、包衣微针或中空微针等。但是，由高分子聚合物制备微针的最大缺点就是载药量小，以文献报告常用的高度为600μm和直径为300μm的圆锥体微针为例，每个微针的体积仅约为0.014μl左右，按每平方厘米表面含有200个微控阵列来计算，所平方厘米能容纳的体积约为2.8μl，再考虑到为保持微针刺入皮肤的机械强度需要，药物所占比例通常较低，因此，目前微针技术也主要应用于疫苗、高活性药物等有效剂量要求非常低的药物。与此同时，这些微针模具的针孔通常非常细小，在高分子材料溶液浇筑过程中通常需要严格或反复进行离心或真空等，才能保证浇筑液完全充满模具微孔中，制作工艺也较繁琐周期长。尽管现有研究能通过将药物以结晶形式或扩大微针贴剂面积等来提高药物载药量，但该类微针仍采用传统微针模具进行制备，并均未从根本上显著提高载药量。

中国专利CN106422045A公开了一种柔曲性缓释微针贴片及制备方法，在其微针的制备中采用将药物在水中溶解度小于100μg/ml的药物以晶体形态与基质材料制备微针，通过使药物在基质材料中析出结晶形式，提高药物载药量，但该方式并未显著增高药物的载药量，且主要针对溶解度低的药物，并未根本解决微针载药量的问题。

中国专利CN 106806354B公开了一种聚丙烯酸酯柔曲性溶胀微针贴片，其针体采用聚丙烯酸酯类材料使其在刺入皮肤后只溶胀不溶解，从而利用形成和微孔道达到缓释和控释作用，但是该类微针也采用针体高度在2毫米以下，载药量的提高也主要通过增大微针贴片的用药面积来实现，与常规的微针相比并未明显提高；同时，当基底层也载入药物后，存在药物因基质材质固化而不能有效释放等问题。