[发明专利]一类3-三氟甲基-5-氰基吡唑化合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一类3‑三氟甲基‑5‑氰基吡唑化合物及其制备方法。将含有R¹基团的氯代三氟甲基腙A与含有R²基团的烯基丙二腈B加入干燥反应器中，加入碱作为催化剂，于‑10～40℃温度下在有机溶剂进行反应12～48小时，得到含有四个取代基的3‑三氟甲基‑5‑氰基吡唑化合物；R¹选自取代或未取代的芳香基团，R²选自异丙基、环丙基、取代或未取代的芳香基团。该方法为构建既含有三氟甲基又含有氰基的多取代吡唑化合物提供了一种新途径。所得3‑三氟甲基‑5‑氰基吡唑化合物具有很好的杀菌活性，如对花生褐斑、水稻纹枯等具有较好的抑菌活性，相对抑菌率可达90％，并且通过进行后续官能团改变有望进一步提高活性。

技术领域

本发明属于有机合成与药物化学领域，涉及一类多取代吡唑化合物及其区域选择性合成方法，具体地讲是公开了一类含有四个取代基的3-三氟甲基-5-氰基吡唑化合物及其制备方法。

背景技术

3-三氟甲基吡唑是很多医药和农药分子的核心结构单元，如抗关节炎药物喜乐葆Celecoxib、治疗退行性关节犬的疼痛和炎症的药物Mavacoxib、农药吡噻菌胺Penthiopyrad等。有鉴于此，3-三氟甲基吡唑化合物的设计及其合成方法研究近年来引起了医药化学家、农药化学家及有机合成研究者的广泛关注，其经典合成方法主要为1,3-二羰基化合物与肼的缩合反应，但往往存在反应条件苛刻、区域选择性差等缺点(Fustero,S.；Sánchez-Roselll,M.；Barrio,P.；Simln-Fuentes,A.Chem.Rev.2011,111,6984)。我们课题组近年来利用三氟重氮乙烷为1,3-偶极子，陆续发展实现了其与烯烃、炔烃等不饱和体系的[3+2]环加成反应，为一系列三氟甲基啊吡唑化合物的合成提供了有效方法[Li,F.；Nie,J.；Sun,L.；Zheng,Y.；Ma,J.-A.Angew.Chem.,Int.Ed.2013,52,6255；Zhang,F.-G.；Wei,Y.；Yi,Y.-P.；Nie,J.；Ma,Org.Lett.2014,16,3122；Chen,Z.；Zheng,Y.；Ma,J.-A.Angew.Chem.,Int.Ed.2017,56,4569；Mykhailiuk,P.K.Chem.Rev.2020,120,12718]。另一方面，在吡唑杂环中引入氰基也是发展生物活性分子的重要方法(Fleming,F.F.；Yao,L.；Ravikumar,P.C.；Funk,L.；Shook,B.C.J.Med.Chem.2010,53,7902)，然而同时含有三氟甲基与氰基官能团的吡唑合成方法仅有两例报道(PCT Int.Appl.2010,WO 2010017902A1，PCT Int.Appl.2007,WO 2007084868A2)，但均需要进行多步官能团转化反应，步骤繁琐，条件苛刻。因此发展同时含有三氟甲基与氰基官能团的吡唑构造方法，如3-三氟甲基-5-氰基吡唑，并将其用于活性分子设计合成中，具有非常重要的意义。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一类含有四个取代基的3-三氟甲基-5-氰基吡唑化合物的制备方法。

具体技术方案如下：

一类3-三氟甲基-5-氰基吡唑化合物，结构式如下：

其中，其中R¹选自取代或未取代的芳香基团，这些取代基团包括C1-C5的甲基、三氟甲基；R²选自异丙基、环丙基、取代或未取代的芳香基团，这些取代基团包括C1-C5的烷氧基、卤素、三氟甲基；R¹和R²可以相同或不相同。

本发明提供一类制备含有四个取代基的3-三氟甲基-5-氰基吡唑化合物的方法：将含有R¹基团的氯代三氟甲基腙A与含有R²基团的烯基丙二腈B加入干燥反应器中，加入碱作为催化剂，于-10到40℃温度下在有机溶剂进行反应12～48小时，得到含有四个取代基的3-三氟甲基-5-氰基吡唑化合物。反应方程式如下：