[发明专利]一种具有三苯基膦结构的钌多吡啶配合物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于抗菌医药技术领域，具体涉及一种具有三苯基膦结构的钌多吡啶配合物及其制备方法和应用。本发明的具有三苯基膦结构的钌多吡啶配合物由于其包含金属离子，带有电荷，相较于传统有机小分子而言，增强了跨膜作用和滞留效应，并且金属配合物的多配位构型使其可以进行不同配体的修饰，从而达到生物活性更佳的效果。经试验证明，本发明的具有三苯基膦结构的钌多吡啶配合物在含量为1.0‑2.0μg/mL能有效抑制金黄色葡萄球菌的生长及其生物膜的形成，并且所述的钌配合物没有触发细菌的耐药性倾向，可以显著增加金黄色葡萄球菌对氨基糖苷类抗生素的敏感性。

技术领域

本发明属于抗菌医药技术领域，具体涉及一种具有三苯基膦结构的钌多吡啶配合物及其制备方法和应用。

背景技术

金黄色葡萄球菌(S.aureus)是临床上感染性疾病最常见的一种病原菌，可引起皮肤软组织、血液系统和下呼吸道等多个部位的感染，从而导致一系列疾病，例如心包炎、伪膜性肠炎、肺炎和败血症等。而近年来，由于耐药性菌株如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)的出现，其对许多抗生素具有严重的抗药性，从而导致该类感染的治疗越发艰难。

生物膜也叫生物被膜，它是由微生物分泌的胞外聚合物（EPS），一层薄薄的黏液层组成，形成一种水凝胶或基质，保护微生物免受外部影响。在正常情况下，生物膜可以抵抗大多数化学杀菌剂的攻击主要是吞噬细胞和嗜中性粒细胞并在其中生存。正是由于细菌的这种抗药机制，导致细菌对抗生素的敏感性降低，所以如何消除生物膜屏障成为抗生素研发的关键点之一。

钌多吡啶配合物包含金属离子，带有电荷，而带正电的有机分子链与细菌霉菌的细胞膜表面的阴离子相结合，从而破坏了微生物的细胞膜组成，使细胞内物质泄露，导致菌体死亡。并且金属配合物的多配位构型使其可以进行不同配体的修饰，从而达到生物活性更佳的效果。因此，通过修饰钌多吡啶配合物可以达到对细菌生物膜的破外，乃至消除，从而使耐药菌株灭亡。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有三苯基膦结构的钌多吡啶配合物及其制备方法和应用，制备的钌多吡啶配合物对革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌显现出了优势性的抑菌性能。

为解决上述问题，本发明提供一种具有三苯基膦结构的多吡啶钌配合物，所述配合物具有式Ⅰ所示的结构：

式Ⅰ，

其中选自以下任意结构：

。

优选的，所述配合物的结构具有以下Ru-1～Ru-4任一结构：

；

；

；

。

优选的，所述配合物的制备方法包括以下步骤：

（1）在氩气条件下，将式Ⅰ-a:4-（4-溴丁氧基）苯甲醛与式Ⅰ-b:三苯基膦在乙腈中加热回流，冷却至室温后，萃取分离，合并有机相，减压蒸发溶剂得到粗产物，提纯，得到式Ⅰ-c中间体；

（2）将式Ⅰ-c、式Ⅰ-d:[1,10]-菲罗啉-5，6-二酮、乙酸铵在乙醇溶剂里加热回流反应，待反应完全后，用水稀释并用浓氨水中和，离心干燥，提纯，得到所述的主配体式Ⅰ-e；

（3）式Ⅰ-e所示配体与式Ⅰ-f、式Ⅰ-g、式Ⅰ-h或式Ⅰ-i所示的金属钌配合物进行反应，得到式Ⅰ所示的具有三苯基膦结构的钌多吡啶配合物；

。

优选的，所述步骤（1）中4-（4-溴丁氧基）苯甲醛与三苯基膦的摩尔比为1:6。

优选的，所述步骤（2）中的提纯是在硅胶层析柱上用乙腈/硝酸钾水溶液=4：1的洗脱剂洗脱提纯。