[发明专利]一种地氯雷他定杂质的制备方法

说明书

本发明涉及一种地氯雷他定杂质的制备方法，包括步骤：将N‑甲基‑4‑氯哌啶在溶剂中与镁反应制成格氏试剂；在该格氏试剂中加入所述溴代杂质，在0‑60℃范围条件下反应2‑16小时；用氯化铵水溶液或稀盐酸淬灭；萃取后干燥浓缩，得到粗品；利用柱层析法对粗品进行纯化。本发明可以利用合成氯雷他定时的加工条件、溶剂和试剂等原料进行制备，只需在制备完成之后提取出来即可，从而节约了合成原料，简化了合成工艺，有利于降低地氯雷他定杂质的生产成本。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种地氯雷他定杂质的制备方法。

背景技术

过敏性疾病是一种人类常见病，包括过敏性皮炎、过敏性鼻炎、过敏性哮喘等。其发病症状主要包括打喷嚏、流鼻涕、鼻塞、皮肤瘙痒等，过敏性疾病给人们的工作生活带来诸多不便。近几年来，过敏性鼻炎的发病人数约占全球人数的20％～25％，且有逐年上升趋势，随着该病的流行，未来会有更多的人口受此病困扰。研究发现，该病的发病机制与体内的一种活性物质—组胺(Histamine)有很大关系。组胺是一种分子量较小的自体活性物质，是L-组氨酸在组胺脱羧酶的作用下得到的，它作为一种重要的神经递质，存在于所有动物体内，广泛分布于人体各组织当中。当人体受到抗原抗体反应或者创伤等外部刺激时，其以活化形式被释放到细胞外，引发过敏反应。研究发现，每百万个细胞释放组胺水平是mg级的，具有极少量就能引起广泛和强大生理活性的特点，因而，组胺成为免疫和炎症反应的主要介质。地氯雷他定是氯雷他定在体内脱甲酸乙酯而得的活性代谢产物，具有抗组胺、抗过敏及抗炎作用，临床试验表明其对慢性特发性荨麻疹、季节性过敏性鼻炎及常年性过敏性鼻炎均有较好疗效。地氯雷他定能够高选择性地与H1受体特异结合，在目前已知的抗组胺药物中，其与H1受体结合能力强，具有显著的抗H1受体作用。地氯雷他定在已知组胺诱导的小鼠足肿胀方面比氯雷他定强4倍。另外，地氯雷他定吸收良好，起效时间不到30min，口服后大约3h达到最大血药浓度，半衰期为24h左右，作用持久。在毒性方面，地氯雷他定不阻滞心脏钾离子通道，不引发心脏反应，无心脏毒性。Kreutner等对地氯雷他定的心脏安全性做了一系列试验，分别对小鼠、豚鼠、猴子服用地氯雷他定12mg/kg，25mg/kg，12mg/kg，结果血压、心率、心电图无明显变化。Banfield等以地氯雷他定口服常规剂量的9倍对健康志愿者进行试验，发现各项心电图指标均无异常改变。综上所述，地氯雷他定作为第三代H1受体拮抗剂，具有更强的H1受体结合能力，起效快、药物半衰期长、无明显心脏毒性等优点。

药物的杂质是指药物中存在的无治疗作用或者影响药物的稳定性、疗效，甚至对人体的健康有害的物质。在药物的研究、生产、贮存和临床应用等方面，必须保持药物的纯度，降低药物的杂质，这样才能保证药物的有效性和安全性。通常可以将药物的结构、外观性状、理化常数、杂质检查和含量测定等方面作为一个相互关联的整体来评价药物的纯度。药物中含有的杂质是影响药物纯度的主要因素，如药物中含有超过限量的杂质，就有可能使理化常数变动，外观性状产生变异，并影响药物的稳定性；杂质增多也必然使药物的含量偏低或活性降低，毒副作用显著增加。因此，药物的杂质检查是控制药物纯度，提高药品质量的一个非常重要的环节。

发明内容

基于此，本发明旨在提供一种地氯雷他定杂质的制备方法，以获得新的地氯雷他定杂质对照品，用于对药物杂质的检查和研究。

为实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案。

本发明提供一种地氯雷他定杂质的制备方法，在采用三环酮与格氏试剂来合成氯雷他定时，将三环酮的溴代杂质，即8-溴-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶-11-酮作为原料来制备地氯雷他定杂质，所述方法包括步骤：

将N-甲基-4-氯哌啶在溶剂中与镁反应制成格氏试剂；

在该格氏试剂中加入所述溴代杂质8-溴-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶-11-酮，在0-60℃范围条件下反应2-16小时；

用氯化铵水溶液或稀盐酸淬灭；