[发明专利]一种缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂及其制备工艺

说明书

本发明公开了一种缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂及其制备工艺，包括：原料预处理；辅料预处理；分散体制备：采用超临界流体浸渍技术将缬沙坦分散在载体表面；包合物的制备：采用磺丁基醚‑β‑环糊精对氢氯噻嗪进行包合；预包衣颗粒制备：采用复合粘合剂对氢氯噻嗪包合物顶喷制粒；预混：将缬沙坦固体分散体、辅料及氢氯噻嗪预包衣颗粒混合；分料：将预混粉分两部分；分别对两部分预混粉进行干法制粒；整粒总混；压片；包衣，即得。通过将超临界浸渍技术、二次包含技术及不同油压粉料制粒技术相结合，制得具有良好的生物利用度和药品稳定性的复方制剂，且其生产成本低，工艺简单易行。

技术领域

本发明涉及医药制剂领域，尤其涉及一种缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂及其制备工艺。

背景技术

缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂是一种在临床上广泛应用的安全而口服有效的抗高血压药物。缬沙坦是一种口服有效的特异性的血管紧张素Ⅱ(AT1)受体提起拮抗剂，它选择性地作用于AT1受体亚型，阻断AngⅡ与AT1受体的结合(其特异性拮抗AT1受体的作用大于AT2受体约20，000倍)，从而抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。氢氯噻嗪是一种噻嗪类利尿药，它通过影响肾小管对电解质的重吸收，直接增加钠离子和氯离子的分泌，使尿量增加，血容量降低。同时，氢氯噻嗪通过其利尿作用，减少血浆容量，间接地使血浆肾素活性增加，醛固酮分泌增加，尿钾排出增加，使血钾降低。另外，肾素-醛固酮系统的作用是由血管紧张素介导的，因此，氢氯噻嗪合用血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦，可增强药效并逆转氢氯噻嗪所致的失钾作用。

然而，由于缬沙坦、氢氯噻嗪均不溶于水，存在溶解速度慢、体外溶出度低、生物利用度低的缺点，对药物的吸收有很大影响。另外，缬沙坦对水敏感，吸湿，水分增加，降解产物增加，化学稳定性差，因此，开发一种能增加缬沙坦、氢氯噻嗪溶出度并提高其生物利用度、增强缬沙坦的化学稳定性的缬沙坦氢氯噻嗪片剂具有非常重要的现实意义。

因此，根据现有的辅料和生产条件，在保证具有较低的生产成本及简单易行的制备工艺，以适于大规模的工业化生产的前提下，有必要研发一种适宜的处方组成及制备工艺，使缬沙坦氢氯噻嗪具有良好的生物利用度和药品稳定性。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：针对现有技术中的上述缺陷，提供一种缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂及其制备工艺，本发明制备的缬沙坦氢氯噻嗪片溶解度和生物利用度得到提高，且其制备方法稳定，适于规模化制备。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

本发明的第一个方面是一种缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂的制备工艺，包括如下步骤：

(1)原料预处理：采用气流粉碎机将主药缬沙坦和氢氯噻嗪分别进行微粉化预处理；

(2)辅料预处理：分别将聚维酮K30、泊洛沙姆、磺丁基醚-β-环糊精、低取代羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素PH102、交联聚维酮XL、硬脂酸镁和胶态二氧化硅过40目筛，备用；

(3)分散体制备：以处方量的聚维酮K30、聚乙二醇、甘露醇、泊洛沙姆和柠檬酸作为载体，采用超临界流体浸渍技术将微分化后处方量的缬沙坦均匀分散在载体表面，制得缬沙坦固体分散体；

(4)包合物的制备：以纯乙醇为溶液，采用处方量的磺丁基醚-β-环糊精和丙酮对氢氯噻嗪进行包合，干燥后过筛，制得氢氯噻嗪包合物；

(5)预包衣颗粒制备：以处方量的吐温80、低取代羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠、磷脂酰胆碱及纯乙醇溶液配制成的复合粘合剂为包衣液，对处方量的氢氯噻嗪的包合物进行顶喷制粒，制得氢氯噻嗪预包衣颗粒；

(6)预混：将处方量的缬沙坦固体分散体、交联聚维酮XL、硬脂酸镁(内加)、胶态二氧化硅、乳糖、微晶纤维素PH102于制粒机中混合，过40目得预混粉1；再将预混粉1置于制粒机中，并加入氢氯噻嗪预包衣颗粒，混合得预混粉2；