[发明专利]一种雷贝拉唑钠肠溶片的制备方法

说明书

本发明公开了一种雷贝拉唑钠肠溶片的制备方法。本发明的雷贝拉唑钠肠溶片从内到外由含药片芯、保护层、隔离层和肠溶层构成。其中，含药片芯由活性成份、填充剂、崩解剂、稳定剂、粘合剂、表面活性剂和润滑剂组成；保护层由成膜剂组成；隔离层由成膜剂、稳定剂组成；肠溶层由肠溶材料、增塑剂、抗粘剂和遮光剂组成。与市场供应的雷贝拉唑钠肠溶片的现有技术相比，本发明通过在雷贝拉唑钠片芯外增加保护层，可以阻挡和降低包衣过程中使用的有机溶剂对片芯的渗透，显著地降低本品中的有机溶剂残留，提高了产品的质量和安全性。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种雷贝拉唑钠肠溶片的制备方法。

背景技术

雷贝拉唑钠（CAS号：117976-90-6），化学名称：2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠，为白色至微黄色结晶或结晶性粉末，无臭，味苦。在水或甲醇中极易溶解，在乙醇或三氯甲烷中易溶，在乙醚中几乎不溶，其化学结构式如下：

雷贝拉唑钠在酸性条件下极不稳定，极易被破坏或降解；在碱性条件相对比较稳定，特别是pH大于11的条件下稳定；在制剂工艺开发过程中应控制加热温度在40℃左右；在空气中易被氧化，生成雷贝拉唑钠过氧化物和N氧化物；对光不稳定，应密闭保存。基于此，开发一种稳定的雷贝拉唑钠肠溶片具有非常大的挑战。

无论在体外还是在体内，一旦肠溶层溶解或破裂，雷贝拉唑钠片芯很快就会崩解。由于肠溶制剂有延迟释放的特点，开发出一种批内和批间均一性好的雷贝拉唑钠肠溶片是非常有挑战的事情。最值得大家关注的一个问题是，雷贝拉唑钠在水中不稳定，很容易降解，因此，在雷贝拉唑钠素片的湿法制粒过程中，不能采用水作为溶剂制粒。即使在水中加入氢氧化钠等碱性剂作为粘合剂，制备的雷贝拉唑钠肠溶片也不稳定，生产的雷贝拉唑钠素片在加速试验过程中也会很快降解。因此，雷贝拉唑钠素片的湿法制粒过程中必须选用有机溶剂，如乙醇等。雷贝拉唑钠在乙醇等有机溶剂中比较稳定，特别是在乙醇中加入碱性剂，稳定性会更好一些。除此之外，隔离层和肠溶层包衣过中也会使用有机溶剂，其中，乙醇最为常见。

现有技术中，雷贝拉唑肠溶片多为3层设计，这样的设计会使得有机溶剂有较多的残留。申请号为CN 201310745762.X的发明专利，涉及雷贝拉唑钠肠溶制剂及其制备方法，该专利中肠溶制剂除了含药片芯之外，有三层包衣层，由内至外分别为：碱性保护层，隔离层，肠溶层；其中：碱性保护层包括成膜剂、润滑剂、遮光剂、碱性稳定剂、溶剂，虽然该专利方案中有碱性保护层，但该技术只是为了达到改善药物的稳定，减少变质，同时实现药物定位释放，减少胃酸对主要成分的破坏的作用。

根据残留溶剂的指导原则可知，第三类溶剂，可能低毒，对人体危害很小。但该类溶剂中许多尚未进行长期毒性或致癌研究。因此对于药品中这类溶剂的要求是残留量越少则对人体的危害越少。乙醇作为第三溶剂，根据此原则，药品中乙醇的残留量越少，则药品的安全性越高。

发明内容

鉴于雷贝拉唑钠在水中不稳定，在雷贝拉唑钠素片的湿法制粒过程中必须选用有机溶剂。除此之外，隔离层和肠溶层包衣过中也会使用有机溶剂，其中，乙醇最为常见。在隔离层和肠溶层包衣过程中，有机溶剂一直会往片芯中渗透，包衣结束时，特别是老化以后，这些有机溶剂由于渗透到了片芯层，在干燥的过程中也很难去除，由此造成雷贝拉唑钠肠溶层的有机溶剂残留过高，给产品的安全性带来了很大的隐患。为了减少隔离层和肠溶层包衣过程中有机溶剂对片芯的渗透，本发明设计了一个保护层，可以有效地把有机溶剂残留降低，提高了产品质量和安全性。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

一种雷贝拉唑钠肠溶片，从内到外由含药片芯、保护层、隔离层和肠溶层构成，所述含药片芯由药物活性成分、填充剂、崩解剂、稳定剂、粘合剂和润滑剂组成；所述保护层由成膜剂组成；所述隔离层由成膜剂和稳定剂组成；所述肠溶层由肠溶材料、增塑剂、抗粘剂和遮光剂组成。