[发明专利]主动靶向型两亲性多肽复合纳米胶束前药及制备与应用

权利要求书

1.一种主动靶向型两亲性多肽复合纳米胶束前药，其特征在于，包括带负电荷的第一多肽和带正电荷的第二多肽，该复合纳米胶束前药由带负电荷的第一多肽和带正电荷的第二多肽通过静电相互作用和亲疏水作用共组装得到；

所述第一多肽的氨基酸序列为Lys-AA_m-Gly-Arg-Gly-Asp-Ser，其中AA为天冬氨酸或谷氨酸，所述m取值为1、2、3或4；所述第二多肽的氨基酸序列为Cys-BB_n，其中BB为赖氨酸、精氨酸或组氨酸，所述n取值为1、2、3或4；

所述第一多肽N端的氨基与疏水烷基链连接，第一多肽赖氨酸侧链的氨基与荧光分子连接；所述第二多肽中的半胱氨酸通过巯基共价连接抗肿瘤药物；所述抗肿瘤药物为喜树碱、阿霉素或紫杉醇；

所述纳米胶束前药能够响应微酸环境并在光热作用下解组装，形成尺寸为20-30nm的小尺寸胶束，有利于多肽抗肿瘤前药的在肿瘤部位的深层递送。

2.如权利要求1所述的主动靶向型两亲性多肽复合纳米胶束前药，其特征在于，所述纳米胶束前药为球形结构，直径为40nm-200nm。

3.如权利要求2所述的主动靶向型两亲性多肽复合纳米胶束前药，其特征在于，所述纳米胶束前药的直径为80-150nm。

4.如权利要求3所述的主动靶向型两亲性多肽复合纳米胶束前药，其特征在于，所述纳米胶束前药的直径为90nm-100nm。

5.如权利要求1-4任一所述的主动靶向型两亲性多肽复合纳米胶束前药，其特征在于，所述荧光分子为近红外荧光分子。

6.如权利要求5所述的主动靶向型两亲性多肽复合纳米胶束前药，其特征在于，所述近红外荧光分子含有羧基。

7.如权利要求1所述的主动靶向型两亲性多肽复合纳米胶束前药，其特征在于，所述疏水烷基链为直链脂肪酸、油酸或双炔酸。

8.如权利要求7所述的主动靶向型两亲性多肽复合纳米胶束前药，其特征在于，所述直链脂肪酸的碳原子个数的范围为6-18。

9.如权利要求1所述的主动靶向型两亲性多肽复合纳米胶束前药，其特征在于，所述第一多肽的C端为酰胺结构；所述第二多肽N端的氨基被乙酸酐保护。

10.如权利要求1-9任一所述的主动靶向型两亲性多肽复合纳米胶束前药的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)分别制备带负电荷的两亲性多肽和带正电荷的两亲性多肽，所述带负电荷的两亲性多肽的氨基酸序列为Lys-AA_m-Gly-Arg-Gly-Asp-Ser，其中AA为天冬氨酸或谷氨酸，所述m取值为1、2、3或4；所述带正电荷的两亲性多肽的氨基酸序列为Cys-BB_n，其中BB为赖氨酸、精氨酸或组氨酸，所述n取值为1、2、3或4；

(2)在步骤(1)得到的带负电荷的两亲性多肽N端的氨基上偶联疏水性烷基链，赖氨酸侧链的氨基上偶联荧光分子，得到带负电荷的第一多肽；将步骤(1)得到的带正电荷的两亲性多肽的半胱氨酸通过巯基与抗肿瘤药物偶联，得到带正电荷的第二多肽；

(3)将步骤(2)得到的带负电荷的第一多肽和带正电荷的第二多肽溶于第一有机溶剂中，除去第一有机溶剂后，将所述第一多肽和第二多肽分散于水中，所述第一多肽和第二多肽通过静电相互作用和亲疏水作用共组装，即得到主动靶向型两亲性多肽复合纳米胶束前药；

或者将步骤(2)得到的带负电荷的第一多肽和带正电荷的第二多肽溶于能与水互溶的第二有机溶剂中，然后分散在水中，所述第一多肽和第二多肽通过静电相互作用和亲疏水作用共组装，再除去第二有机溶剂，即得到主动靶向型两亲性多肽复合纳米胶束前药。

11.如权利要求10所述的主动靶向型两亲性多肽复合纳米胶束前药的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述带负电荷的第一多肽和带正电荷的第二多肽物质的量之比为1:(0.1-5)。