[发明专利]一种阿塔鲁伦的制备方法

权利要求书

1.一种阿塔鲁伦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

加成步骤，在反应温度为15-80℃，碱性条件下；式II化合物(3-氰基苯甲酸酯)使用第一混合溶剂和盐酸羟胺反应得到式III中间体；其中，式II化合物中的R¹为烃基；

缩合步骤，在反应温度为0-70℃，在第一有机溶剂中，将式III中间体与邻氟苯甲酸进行缩合反应得到式IV中间体；缩合反应中通过缩合剂N,N'-羰基二咪唑进行缩合；

环合步骤，在第二有机溶剂中，以路易斯酸进行催化，式IV中间体进行分子内脱水得到式V中间体；所述路易斯酸为对甲苯磺酸、对甲苯磺酸水合物、对甲苯磺酸吡啶盐、苯磺酸、樟脑磺酸、乙酸、氨基磺酸和牛磺酸中的一种或任意组合；

酯水解步骤，在反应温度为15-80℃，碱性条件下，式V中间体使用第二混合溶剂进行酯水解，制备得到式I目标化合物阿塔鲁伦；

总的合成路线如下所示：

2.如权利要求1所述的阿塔鲁伦的制备方法，其特征在于，式II化合物中的R¹为含有1～4个碳原子的烃基。

3.如权利要求1所述的阿塔鲁伦的制备方法，其特征在于，对于所述缩合步骤，缩合反应中通过缩合剂N,N'-羰基二咪唑进行缩合，其中N,N'-羰基二咪唑的使用量为式II化合物摩尔量的1.0-2.0当量。

4.如权利要求1所述的阿塔鲁伦的制备方法，其特征在于，对于所述缩合步骤，所述第一有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜；所述第一有机溶剂的用量为式III中间体的5～50倍体积。

5.如权利要求1所述的阿塔鲁伦的制备方法，其特征在于，对于所述环合步骤，所述第二有机溶剂为非质子有机溶剂中的四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、环戊基甲基醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、氯苯、三氟甲苯、2-甲基四氢呋喃、乙腈和氯仿的一种或任意组合；

所述第二有机溶剂的用量为式IV中间体的5～50倍体积。

6.如权利要求1所述的阿塔鲁伦的制备方法，其特征在于，对于所述加成步骤，调节碱性条件的碱性物质为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、甲醇钠、甲醇锂、乙醇钠、乙醇钾、乙醇锂、氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂；所述碱性物质的使用量为式II化合物摩尔量的1.0～5.0倍量；

盐酸羟胺的使用量为式II化合物摩尔量的1.0～3.0当量；

所述第一混合溶剂为水和醇类混合溶剂，所述醇类为甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种或任意组合；所述第一混合溶剂的使用量为式II化合物的5～50倍体积。

7.如权利要求6所述的阿塔鲁伦的制备方法，其特征在于，所述第一混合溶剂为水和甲醇的混合溶剂，其中水和甲醇的体积比例为1:2.5-5。

8.如权利要求1所述的阿塔鲁伦的制备方法，其特征在于，对于所述酯水解步骤，调节碱性条件的碱性物质为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；所述碱性物质的使用量为式V中间体摩尔量的1.0～5.0倍；

所述第二混合溶剂为水和与水互溶的有机溶剂的混合溶剂，其中所述与水互溶的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种或任意组合；水和与水互溶的有机溶剂的体积比例为1:2-1:5；所述第二混合溶剂的使用量为式V中间体的5-50倍体积。