[发明专利]一种7-氟吡唑并[1,2-b]吡嗪-4-甲腈的合成方法及应用

说明书

本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及一种7‑氟吡唑并[1,2‑b]吡嗪‑4‑甲腈的合成方法及应用，提供了一种7‑氟吡唑并[1,2‑b]吡嗪‑4‑甲腈的合成方法，立足于开发一种全新的合成方法，以解决心血管障碍的药物的中间体合成化合物制备方法中反应副产物多，转化率低，后处理操作繁琐，产品纯度低等缺陷，开发一条新型通用且经济、高效、绿色环保的合成方法，从而达到原料易得、价格便宜、操作简单、和污染少的产品合成原则，最终制备收率达到44％以上，纯度达到99.6％以上。

技术领域

本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及7-氟-吡唑并[1，2-b]吡嗪-4-甲腈的合成方法及应用。

背景技术

本发明涉及新的活性成分组合，其由其它已知活性成分组成，已知的是，吡啶-3-甲腈的方法，所述化合物用作用于生产药物的中间体合成化合物，特别是用于生产治疗和/或预防心血管障碍的药物的中间体合成化合物。

CN201180042458.8描述了制备式的5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲腈的方法，所述化合物用于药物的中间体化合物的合成，特别是用于生产治疗和/或预防心血管障碍的药物的中间体化合物。

现有技术中描述的活性成分和活性成分组合物的活性良好，但是在低施用量时在某些情况下却不理想。

因此，本发明的目的是，提供一种具有改善其活性的类似化合物。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种7-氟-吡唑并[1，2-b]吡嗪-4-甲腈的合成方法，立足于开发一种全新的合成方法，以解决心血管障碍的药物的中间体合成化合物制备方法中反应副产物多，转化率低，后处理操作繁琐，产品纯度低等缺陷，开发一条新型通用且经济、高效、绿色环保的合成方法，从而达到原料易得、价格便宜、操作简单、和污染少的产品合成原则，最终制备收率达到44％以上，纯度达到99.6％以上。

为实现以上目的，本发明采用的技术方案是：一种7-氟-吡唑并[1，2-b]吡嗪-4-甲腈的合成方法，其特征在于，反应式如式(I)所示：

包括下列步骤：

步骤一：将化合物2溶于有机溶剂的混合溶液中，并在室温下，将化合物1溶于甲醇后，滴加到上述溶液中；在室温条件下搅拌三天后，将反应混合物在真空下浓缩、经硅胶柱色谱纯化后得到目标化合物3

反应步骤二：在室温下，将化合物3溶于乙腈和醋酸混合溶剂中，随后向反应液中加入Selectfluor。将反应混合物回流后，在真空下浓缩、经硅胶柱色谱纯化后得到化合物4

进一步的，所述的合成方法，步骤一所述的有机溶剂混合液为将事先备好浓盐酸滴加到的甲醇的反应体系中，自然升温反应过夜。

进一步的，所述的合成方法，步骤一中硅胶柱色谱纯化所用的溶剂为，石油醚/乙酸乙酯的混合物，石油醚/乙酸乙酯的摩尔比为5∶2。

进一步的，所述的合成方法，步骤二中硅胶柱色谱纯化所用的溶剂为，石油醚/乙酸乙酯的混合物，石油醚/乙酸乙酯的摩尔比为5∶1。

进一步的，所述的合成方法，将步骤二得到的粗品化合物4溶于正庚烷与乙酸乙酯3∶1的溶液中，加DCM助溶，溶液用硅胶过滤，用正庚烷与EA 3∶1的溶剂洗干净物料为止，洗脱液浓缩至有大量固体析出后冷却抽滤得固体，所得母液浓缩至有大量固体析出后抽滤得固体，二次母液继续浓缩还有固体析出，抽滤固体化合物4。

进一步的，所述的合成方法，将抽滤得到的固体化合物3，收率88％，化学纯度96.6％。

进一步的，所述的合成方法，将抽滤得到的固体化合物4，收率44％以上，手性纯度99.80％以上，异构体低于0.10％，化学纯度99.6％以上。