[发明专利]具有抗甲型肝炎病毒活性的多甲氧基黄酮衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明属于药物化学领域，涉及一类具有抗甲型肝炎病毒活性的多甲氧基黄酮衍生物及其制备方法和用途。所述多甲氧基黄酮衍生物具有式(I)或式(II)所示结构。通过应用可视化药物筛选模型对甲型肝炎病毒复制进行抗病毒药物筛选发现，本发明的多甲氧基黄酮衍生物具有良好的抗甲型肝炎病毒活性，可以进一步用于开发治疗甲型肝炎的药物。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一类具有抗甲型肝炎病毒活性的多甲氧基黄酮衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

甲型病毒性肝炎(hepatitis A，简称甲型肝炎)是由微小核糖核酸病毒科肝病毒属的甲型肝炎病毒(Hepatitis A virus,HAV)引起的以肝脏损伤为主的急性肠道传染病，临床上主要表现为畏寒、发热、恶心、疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功能异常、黑尿和黄疸等症状。尽管HAV感染多为自限性，不会造成慢性感染，但严重时会导致死亡。此外，HAV通常通过粪口感染，传播范围广，且人体通常无法获得持久的免疫力。每年全球约有2亿人感染甲型肝炎病毒，其中有3000万人会出现发病症状，最终3万例患者死于该病，在全球范围造成了严重的公共卫生问题(Human Vaccines and Immunotherapeutics,2020，7:1-24)。

到目前为止，尽管接种甲肝疫苗可有效预防HAV的感染和流行，但由于疫苗的生产、保存和运输成本较高以及接种不方便等问题的制约，目前不能通过大范围接种甲肝疫苗根绝HAV的感染。而与疫苗相比，抗病毒药物具有可缩短疾病周期、减少缩短症状期、迅速遏制流行病高效等优点，对发病患者进行抗病毒药物的治疗，可大幅增强HAV的防治效果。但是，目前国内外尚无已上市的专门用于抗甲型肝炎病毒感染的药物，因而研发安全、有效的新型特异性治疗甲型肝炎的药物是国内外基础研究的热点。

黄酮类化合物是一类具有显著抗病毒活性的天然产物，其能够与多种靶蛋白分子结合，在过去的数十年里一直被认为是研发新的抗病毒药物的核心骨架(Talanta,2011,85:2639-2642；Phytotherapy research,2016,30:160-168；Nucleic acids research,2014,42:9399-9409)。但是，由于黄酮类化合物本身的结构特征，使其口服生物利用度非常低以及代谢很不稳定等因素，这限制了天然黄酮类化合物很难被直接开发成药物，黄酮结构上酚羟基的甲基化，可以很大程度地提高其代谢稳定性和细胞膜透过能力，从而促进了吸收并大大提高了生物利用度(Enzyme and Microbial Technology,2016,86:103-116)。但是天然来源的多甲氧基黄酮类化合物的含量十分有限，这限制了其在药物研发中的应用。

本发明人通过对多甲氧基黄酮进行全合成，并对其进行必要的结构改造，设计并合成了一系列具有较高抗甲型肝炎病毒活性的多甲氧基黄酮衍生物，以期填补国内外抗甲型肝炎病毒感染药物方面的空白。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明制备了一系列具有较高抗甲型肝炎病毒活性的多甲氧基黄酮衍生物或其药学上可接受的盐，并进一步提供了包含所述衍生物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及所述衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法。此外，还提供了所述衍生物或其药学上可接受的盐或者其药物组合物在制备抗甲型肝炎病毒感染或治疗甲型肝炎的药物中的用途。

具体地，通过以下几个方面的技术方案实现了本发明：

在第一个方面中，本发明提供了具有抗甲型肝炎病毒活性的多甲氧基黄酮衍生物或其药学上可接受的盐，所述衍生物具有式(I)或式(II)所示的化学结构

其中，在式(I)中，n为1、2、3、4或5，R₁和R₂各自独立地选自H或C₁-C₉烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基，取代基为：卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基或硝基，