[发明专利]一种盐酸纳呋拉啡微球冻干粉针剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种盐酸纳呋拉啡微球冻干粉针剂及其制备方法，一种盐酸纳呋拉啡微球，包括微球总质量10‑20％的盐酸纳呋拉啡和80‑90％所述的聚乳酸/羟基乙酸/阿法骨化醇共聚物。本发明微球具有良好的稳定性，游离态盐酸纳呋拉啡小于1％，缓释作用明显，而且可以和微球载体中的阿法骨化醇协同作用，持续的给予药效作用，以有效减轻患者的用药负担。

技术领域

本发明涉及一种盐酸纳呋拉啡微球冻干粉针剂及其制备方法，属于制剂制备的技术领域

背景技术

在血液透析患者中,皮肤瘙痒是一种常见和难以耐受的症状,发病率为60％—90％。随着透析时间延长,症状逐渐加重,使患者终日焦虑,，十分痛苦,严重影响患者的生活质量。其原因为以下几点：1)尿毒症患者血甲状旁腺素升高引起高钙血症，细胞外液和皮肤中钙盐沉积生成高钙磷产物，可影响皮肤感觉；2)氮质代谢产物潴留导致皮肤瘙痒；3)电解质代谢障碍；4)透析引起的过敏反应。血液透析患者所患的瘙痒症尽管属于非发炎性，但十分普遍且症状严重。目前包括抗组胺药在内的传统止痒剂在多数情况下无法完全抑制瘙痒。

盐酸纳呋拉啡由日本东丽药业开发的新药。作为高选择性纳呋拉啡是选择性κ阿片受体激动剂。它是一种专为进行透析患者，慢性肝病患者提供的口服抗搔痒症高效药物，其结构式如下：

盐酸纳呋拉啡的软胶囊剂型已自2009年起于日本出售，用于治疗血液透析相关尿毒症瘙痒(仅在现有疗法或治疗的疗效不足够时使用)。其他适应症包括慢性肝病患者瘙痒症及腹膜透析患者瘙痒症已分别于2015年及2017年在日本获得批准。此外，口腔崩解片于2017年在日本获批并推出。口腔崩解片可水服或乾服，因此方便了吞咽功能受损的患者或饮水量受到限制的患者。

本品在晚餐后或睡觉前每天一次口服2.5μg，由于本品为睡前服用，所以常见副作用包括最常见的不良反应是睡眠障碍。

缓释药物微球作为一种新型给药系统，可在较长时间内维持体内有效药物浓度，延长药物对特定组织和靶点的作用时间，增加药物的吸收。其粒径一般在1—250μm之间，由于微球制剂具有长效缓释或靶向作用，可以大大提升患者用药的方便性、依从性。

目前微球载体材料包括丝素蛋白、白蛋白、淀粉、几丁质和壳聚糖、透明质酸、聚酯类材料、酪蛋白等。目前用于缓控释注射液最常见的材质是聚乙交酯-丙交酯共聚物，作为微球骨架材料，其在生物体内可降解为羟基乙酸和乳酸，最终形成水和二氧化碳排除体外。药物分子包埋在PLGA分子中，在周围组织缓慢释放药物。

目前，未有文献报道，运用PLGA载体材料制备盐酸纳呋拉啡微球注射液，也未有报道运用其他载体材料制备盐酸纳呋拉啡微球注射液。

发明内容

本发明的目的是提供一种盐酸纳呋拉啡微球及制备方法，这种盐酸纳呋拉啡微球注射剂可以延长药物的释放时间，增加药物的作用时间。本发明还提供了一种PLGA载体材料，键合了阿法骨化醇，可以在体内缓慢释放阿法骨化醇，减少皮肤中钙盐沉积起到辅助治疗的作用。

本发明是通过下列技术手段实施的：

一种聚乳酸/羟基乙酸/阿法骨化醇共聚物，结构式如下所示：

其中x为5-10的整数、y为5-10的整数、z为1-2的整数，所述聚乳酸/羟基乙酸/阿法骨化醇共聚物的分子量为10000-40000道尔顿。

本发明所述的聚乳酸/羟基乙酸/阿法骨化醇共聚物的制备方法，包含以下步骤：

(1)环合步骤：乳酸和氯乙酸在强酸型离子交换树脂和甲苯存在下加热回流发生环合反应，制备得到乳酸/羟基乙酸的环合物；