[发明专利]一种盐酸纳呋拉啡微球冻干粉针剂及其制备方法

权利要求书

1.一种聚乳酸/羟基乙酸/阿法骨化醇共聚物，其特征在于，结构式如下所示：

其中x为5-10的整数、y为5-10的整数、z为1-2的整数，所述聚乳酸/羟基乙酸/阿法骨化醇共聚物的分子量为10000-40000道尔顿。

2.权利要求1所述的聚乳酸/羟基乙酸/阿法骨化醇共聚物的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：

(1)环合步骤：乳酸和氯乙酸在强酸型离子交换树脂和甲苯存在下加热回流发生环合反应，制备得到乳酸/羟基乙酸的环合物；

(2)开环步骤：将阿法骨化醇、碳酸钠加入到DMF溶液中，常温下搅拌反应3-6小时，然后随即加入步骤(1)所得的乳酸/羟基乙酸的环合物加热至100-130℃反应1-3小时，反应结束后，后处理得到聚乳酸/羟基乙酸/阿法骨化醇共聚物。

3.权利要求1所述的聚乳酸/羟基乙酸/阿法骨化醇共聚物在制备微球制剂中的应用，优选在制备盐酸纳呋拉啡微球中的应用。

4.一种盐酸纳呋拉啡微球，其特征在于，包括微球总质量10-20％的盐酸纳呋拉啡和80-90％权利要求1所述的聚乳酸/羟基乙酸/阿法骨化醇共聚物。

5.根据权利要求4所述的的盐酸纳呋拉啡微球，其特征在于，所述的微球粒径D(0.9)为10-26μm，优选16-20μm，。

6.根据权利要求5所述的盐酸纳呋拉啡微球，其特征在于，通过以下方法制备得到：将盐酸纳呋拉啡、权利要求1所述的聚乳酸/羟基乙酸/阿法骨化醇共聚物溶解于有机溶剂，作为分散相；采用喷雾干燥法，运用直径为25或50μm喷嘴，分散相中聚乳酸/羟基乙酸/阿法骨化醇共聚物的浓度0.05-0.1g/ml，喷雾后形成均匀液滴，滴加到浓度为0.1-2wt％的聚乙烯醇水溶液中，乳化，凝聚成微球，微球固化后，分离出盐酸纳呋拉啡微球。

7.一种含有权利要求4-6中任一项所述的盐酸纳呋拉啡微球冻干粉针剂，其特征在于，组分和重量百分含量为：如权利要求4-6中任一项所述的盐酸纳呋拉啡微球1份、冻干支撑剂2000-3000份，助悬剂300-500份，渗透性调节剂30-40份，所述的冻干支撑剂为甘露醇、蔗糖、右旋糖苷、乳糖、海藻糖中的一种或几种，所述的助悬剂羧甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种，所述的渗透性调节剂为氯化钠。

8.权利要求7所述的盐酸纳呋拉啡微球冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，包括：将助悬剂、冻干支撑剂、渗透压调节剂用灭菌注射用水溶解，无菌过滤，将所述的盐酸纳呋拉啡微球混悬于滤液中，搅拌均匀，制成混悬液，将该混悬剂在搅拌条件下分装于西林瓶中，迅速冷冻干燥，水分含量控制在0.1-2wt％，即得最终成品。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述的盐酸纳呋拉啡微球的制备方法为：将盐酸纳呋拉啡、聚乳酸/羟基乙酸/阿法骨化醇共聚物溶解于有机溶剂，作为分散相；采用喷雾干燥法，运用直径为25或50μm喷嘴，分散相中聚乳酸/羟基乙酸/阿法骨化醇共聚物的浓度0.05-0.1g/ml，喷雾后形成均匀液滴，滴加到浓度为0.1-2wt％的聚乙烯醇水溶液中，乳化，凝聚成微球，微球固化后，分离出盐酸纳呋拉啡微球，洗涤。

10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮中的一种或一种以上；所述喷雾干燥法，进风温度为50-75℃，出风温度为30-40℃。