[发明专利]一种酮康唑代谢物的合成方法

说明书

本发明公开了一种酮康唑代谢物的合成方法，其以1‑苄氧基‑4‑碘苯、顺式‑[2‑(2,4‑二氯苯基)‑2‑(1H‑咪唑‑1‑基甲基)‑1,3‑二氧戊环‑4‑基]甲醇对甲苯磺酸酯为原料，通过六步反应，合成酮康唑代谢物。本申请方法工艺设计合理，可操作性强，反应条件温和，产率高，可实现工业化生产；制备得到的酮康唑代谢物纯度高，对酮康唑进行质量控制、安全性和效能评价提供依据。

技术领域

本发明属于药物合成技术，尤其涉及一种酮康唑代谢物的合成方法。

背景技术

酮康唑是一种咪唑类广谱抗真菌药，通过高度选择性干扰真菌的细胞色素P-450的活性，从而抑制真菌细胞膜上麦角固醇的生物合成。对浅部、深部真菌感染均有效，既能抑制真菌生长，也能抑制孢子转变为菌丝体，防止进一步感染。临床上适用治疗手癣、足癣、皮肤癣、体癣、股癣、鹅口疮、花斑癣及皮肤念珠菌病。

药理学酮康唑属吡咯类抗真菌药，对深部感染真菌如念珠菌属、着色真菌属、球孢子菌属、组织浆胞菌属、孢子丝菌属等均具抗菌作用，对毛发癣菌等亦具抗菌活性。酮康唑可抑制真菌的三酰甘油和磷脂的生物合成，抑制氧化酶和过氧化酶的活性，引起细胞内过氧化氢积聚导致细胞亚微结构变性和细胞坏死。对白念珠菌则可抑制其自芽孢转变为侵袭性菌丝的过程。

药物代谢动力学是近40-50年来发展起来的一个新技术，在药物研发过程中所起的作用越来越大。越来越多的技术应用到药物代谢学科中，它缩短了药物开发的周期，降低了药物开发的成本，同时为新药发现提供了一个新的途径。

酮康唑代谢物是酮康唑在代谢过程中产生的一种代谢产物，对酮康唑代谢物进行相关的药理学、药动学等研究，可以为原料酮康唑的质量控制提供对照样品，同时对于新药的开发也有着积极推进的作用。目前关于酮康唑代谢物的研究罕有报道，此次我们酮康唑代谢物的合成成功为以后类似的代谢产物的合成提供了指导意义。

发明内容

发明目的：针对上述现有技术，本申请首次提供了一种酮康唑代谢物的合成方法。

技术方案：本申请所述的一种酮康唑代谢物的合成方法，包括以下步骤：

(1)取化合物Ⅰ1-苄氧基-4-碘苯溶于有机溶剂中，加入乙二胺、碱和催化剂，搅拌反应，得到化合物Ⅱ，

(2)取化合物Ⅱ溶于有机溶剂中，加入乙酰化试剂，搅拌反应得到化合物Ⅲ，

(3)取化合物Ⅲ溶于有机溶剂中，加入二叔丁基二碳酸酯、碱，搅拌反应得到化合物Ⅳ，

(4)取化合物Ⅳ溶于有机溶剂中，加入催化加氢试剂反应，得到化合物Ⅴ，

(5)取化合物Ⅴ溶于有机溶剂中，加入碱，化合物Ⅵ顺式-[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲醇对甲苯磺酸酯，搅拌反应得到化合物Ⅶ，结构式如下：

(6)取化合物Ⅶ溶于有机溶剂中，加入酸性试剂，搅拌反应得到化合物Ⅷ，即酮康唑代谢物Ⅷ：

步骤(1)中，所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃。

步骤(1)中，所述碱为氢氧化钠。

步骤(1)中，所述催化剂为氯化亚铁或溴化亚铜。