[发明专利]一种稳定同位素标记的克伦丙罗的制备方法

说明书

本发明涉及一种稳定同位素标记的克伦丙罗的制备方法，以3,5‑二氯‑4‑氨基苯乙酮(II)为原料，经溴代反应制备得到化合物(III)，再经过改进的盖布瑞尔(Gabriel)合成反应，即与二甲酰氨基钠胺基化反应，得到化合物(IV)，后经水解、还原得到化合物(VI)，再经还原胺化反应生成目标化合物(I)。本发明所述的制备方法，工艺设计合理，原料价格便宜，实验过程可控，操作简便，可方便的合成所需要的各种标记化合物，如D标记、¹³C标记或者D/¹³C双标记化合物，制备得到的目标产物纯度高，可以作为食品安全检测领域的内标物，具有重要的实际应用价值。

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，尤其是涉及一种稳定同位素标记的克伦丙罗的制备方法。

背景技术

克伦丙罗属于一种β₂-受体激动剂，除可用于支气管炎和喘息性支气管炎的治疗外，还被用作饲料添加剂以增加瘦肉组织的比率，其残留物会在动物体内积累，2011年国务院食品安全委员会办公室《“瘦肉精”专项整治方案》〔食安办(2011)14号〕明确将克伦丙罗列入并禁止其应用于动物饲料中。目前国内关于食品中克伦丙罗残留检测方法前处理繁琐，基质效应前处理等对测定结果影响较大。发达国家一般采用同位素稀释质谱法，能够有效校正方法中出现的误差，显著提高检测方法的稳定性。

同位素稀释质谱法(Isotope Dilution Mass Spectrometry,IDMS)采用稳定性同位素标记化合物作为内标试剂，很好地结合了色谱的分离能力和质谱的定性能力，己被定为国际上食品安全检测最权威的仲裁检测方法，并被美国、欧盟、日本等发达国家列为相关检验标准。同位素稀释质谱法(Isotope Dilution Mass Spectrometry,IDMS)采用稳定性同位素标记化合物作为内标试剂，很好地结合了色谱的分离能力和质谱的定性能力，通过检测相应质量数的离子的比值与标准的比值比较可达到准确定量的目的，同时有效消除样品前处理过程中引起的基质效应和回收率差异，提高了检测准确度，IDMS是唯一一种可用于微量、痕量和超痕量元素权威的测量方法。同时，稳定同位素标记试剂作为内标试剂应用于同位素稀释质谱法时，一般要求有至少3个质量数的差异。在国内，该方法所使用的同位素标记的克伦丙罗完全依赖于进口产品，其价格、货期等因素严重制约了IDMS技术在我国相关检测领域的应用。

高效低成本地制备符合内标试剂要求的稳定同位素标记的克伦丙罗具有重要的意义。目前中国专利CN 105968021 A中报道了稳定同位素标记的克伦丙罗的合成方法，但该方法同位素标记的原料昂贵，且合成过程中的中间体难分离纯化，胺化过程中副产物较多，合成步骤长，整体收率较低，合成成本高昂，不适应大批量制备等问题，无法从根本上解决制约我国检测领域依赖进口产品的现状。

基于上述情况，本发明创造性地设计了一条较为合理的制备路线，通过简单易得的原料3,5-二氯-4-氨基苯乙酮和同位素标记的丙酮为原料，制备了稳定性同位素标记的克伦丙罗，合成路线短，总收率以3,5-二氯-4-氨基苯乙酮计可达27.6％，得到的产物具有较高化学纯度与同位素丰度，可以作为食品质检领域的内标物，具有重要的实际应用价值。

发明内容

有鉴于此，本发明旨在克服上述现有技术中存在的缺陷，提供一种高效稳定的同位素标记的克伦丙罗的制备方法，该方法以3,5-二氯-4-氨基苯乙酮为起始原料，通过五步常规化学反应得到目标产物。

为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：

一种稳定同位素标记的克伦丙罗的制备方法，包括以下步骤：

(1)化合物II在溶剂中，经溴代试剂作用得到中间体III；

(2)中间体III在溶剂中，经胺基化试剂二甲酰氨基钠反应得到中间体IV；

(3)中间体IV在酸性条件下水解得到中间体V；

(4)中间体V在溶剂中，经还原剂作用得到中间体VI；