[发明专利]一种3,5-雌甾二烯-3,17β-二醋酸酯的制备方法

说明书

本发明属于有机合成技术领域。本发明提供了一种3,5‑雌甾二烯‑3,17β‑二醋酸酯的制备方法，采用分步反应的制备方法，采用气体加压的方法，对双键进行保护，从而进行下一步羰基的乙酰化反应。本发明提供的制备方法，反应原料和工艺条件要求低，但是3,5‑雌甾二烯‑3,17β‑二醋酸酯的收率得到大幅度的提高，适用在工业上大规模的生产，降低了工业成本。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种3,5-雌甾二烯-3,17β-二醋酸酯的制备方法。

背景技术

甾体药物在防治疾病方面发挥重要作用，包括医药、兽药和农药，主要表现为甾体药物反应复杂，基团的远程效应十分明显，收率低，特别是分离纯化困难。许多甾体药物特别是技术含量高的甾体药物急需去研究开发。

甾体药物替勃龙用于治疗骨质疏松症。因其具有弱的雌激素、孕激素样活性。它能使更年期妇女的下丘脑垂体系统稳定，能明显抑制血浆促卵泡激素水平。对促黄体激素的抑制程度较轻，不影响泌乳素，对育龄妇女有抑制排卵作用，用于缓解妇女绝经后更年期症状，成为提高更年期妇女生活质量的首选药物。3,5-雌甾二烯-3,17β-二醋酸酯是甾体药物替勃龙的重要前体药物，该药物的合成是一个关键步骤。现有技术中以诺龙为底物一锅煮法进行羰基和羟基乙酰化保护，合成3,5-雌甾二烯-3,17β-二醋酸酯，这种方法虽然简便，但是收率不高，且对反应物的纯度有很高的要求，不适合大规模生产。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供一种3,5-雌甾二烯-3,17β-二醋酸酯的制备方法。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种3,5-雌甾二烯-3,17β-二醋酸酯的制备方法，包含下列步骤：

(1)将诺龙和氯气混合，进行加成反应，得到化合物a；

(2)将化合物a、氢气和镍混合后进行加成反应，得到化合物b；

(3)将化合物b、乙酸和浓硫酸混合后进行取代反应，得到化合物c；

(4)将化合物c、氢氧化钠和醇溶液混合后进行消去反应，即得所述3,5-雌甾二烯-3,17β-二醋酸酯。

作为优选，所述步骤(1)中诺龙和氯气的摩尔比为1：2～3。

作为优选，所述步骤(1)中加成反应的时间为1～2h，所述加成反应的压力为0.3～0.7MPa。

作为优选，所述步骤(2)中化合物a和氢气的摩尔比为1：1.5～2.5，所述氢气和镍的摩尔比为1：0.5～0.8。

作为优选，所述步骤(2)中加成反应的温度为70～80℃，所述加成反应的时间为2～3h，所述加成反应的压力为0.5～0.8MPa。

作为优选，所述步骤(3)中化合物b和乙酸的摩尔比为1：2.5～3.5，所述乙酸和浓硫酸的摩尔比为1：0.5～1.5，所述浓硫酸的质量浓度为45～65％。

作为优选，所述步骤(3)中取代反应的温度为100～150℃，所述取代反应的时间为1～2h。

作为优选，所述步骤(4)中化合物c和氢氧化钠的摩尔比为1：3～4。

作为优选，所述步骤(4)中醇溶液为甲醇溶液、乙醇溶液或丙醇溶液，所述醇溶液的质量浓度为60～75％，所述氢氧化钠和醇溶液的质量比为1：5～6。

作为优选，所述步骤(4)中消去反应的温度为200～300℃，所述消去反应的时间为2～3h。