[发明专利]一种1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮的制备方法

说明书

本发明提供了一种1，2，6，7‑四氢‑8H‑茚并[5，4‑b]呋喃‑8‑酮的制备方法，包括如下步骤：（1）以化合物II：对羟基苯丙酸为原料，加入卤化剂和过氧化氢卤化反应得到化合物III：3‑X‑4‑羟基苯丙酸；（2）将化合物III与1‑溴‑2‑氯乙烷和碱金属氢氧化物混合反应，得化合物IV：3‑X‑4‑（2‑氯乙氧基）苯丙酸；（3）将化合物IV加入到硝基苯中，再加入酰化试剂，反应生成化合物V：3‑X‑4‑（2‑氯乙氧基）苯丙酰氯；（4）向反应后体系中加入三氯化铝，反应得到化合物VI：4‑X‑1，2，6，7‑四氢‑8H‑茚并[5，4‑b]呋喃‑8‑酮；（5）将化合物VI加入到甲苯中，再加入钯炭和醋酸钠水溶液，催化氢化，得化合物I：1，2，6，7‑四氢‑8H‑茚并[5，4‑b]呋喃‑8‑酮。

技术领域

本发明属于医药中间体制备技术领域，涉及一种1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮的制备方法。

背景技术

1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮是制备治疗失眠症药物雷美替胺的关键中间体。雷美替胺是一种褪黑激素受体激动剂，对于褪黑激素MT1和MT2都具有较高的亲和性，被认为具有促进睡眠的性质。这两个受体，与内源性褪黑激素作用后，被认为参与了维持正常睡眠觉醒周期的昼夜节律。该药适用于治疗难以入睡型失眠症。雷美替胺没有成瘾性，是世界目前唯一一个不管制的治疗失眠症的药物，市场前景广阔。

现有较多文献报道了雷美替胺的多种合成方法：

(一)专利WO9732871A1和US6034239报道了1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮的合成，具体反应式如下：

此方法反应路线长，起始原料2，3-二氢苯并呋喃价格较高，需要用到氢化钠，工艺风险很大，且单溴化物关键环合步骤收率只有 9％，不适合工业化生产。

二溴化物路线收率有所提高，但关键步骤二溴化物合成收率虽然有所提高，也只能达到53％，总计8步反应，总收率很低，需两次用到溴素，同样需要用到氢化钠，不适合工业化生产。

(二)专利WO2006030739报道了一种上述方法改进后的合成方法：

此方法也需要用到氢化钠，生产风险较大，原料2，3-二氢苯并呋喃价格很高。

(三)专利WO2008151170A2和US2009069581A1在上述基础上做了进一步优化，用丙二酸代替亚磷酸酯，然后氢化，一步溴化得到二溴羧酸，然后环合、脱溴得到1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮，此方法两次用到钯炭，成本很高。

(四)专利WO2011044990A1报道了一条全新工艺，该工艺以6-羟基茚酮为起始原料，经5步反应合成1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5， 4-b]呋喃-8-酮，路线如下：

此方法烯丙基重排时有不少异构体，不易分离，且需要用到臭氧，反应温度为-78℃，设备要求较高，不适合工业化生产。

(五)专利WO2010007022A1用3-羟基苯乙酮与乙酸乙烯酯在 Ir(COD)Cl 2催化下，得到3-乙烯氧基苯乙酮，与苄胺反应后经Ph 3 PRhCl作用，得1-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)乙酮，与甲醛缩合后在浓硫酸中环合得1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮，总收率约16.5％。

此方法比较简洁，但催化剂价格极高，收率较低，反应条件苛刻，不利于工业化生产。

此外还有不少文献报道了1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃 -8-酮的合成方法，这些方法都存在各种不足之处。