[发明专利]一种替米沙坦中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种替米沙坦的中间体7‑甲基‑2‑正丙基‑3H‑苯并咪唑‑5‑醛的制备方法。该制备方法，包括如下步骤：3‑甲基‑4‑正丁酰胺基‑5‑硝基苯甲酸与SOCl₂反应成酰氯，与苯磺酰肼反应制备中间体（1）；中间体（1）被Zn，CaCl₂和乙醇还原，再在醋酸中合环，制备中间体（2）；中间体（2）在碱存在下制成7‑甲基‑2‑正丙基‑3H‑苯并咪唑‑5‑醛。本发明的方法反应步骤少，成本低。

技术领域

本发明属于药物合成与有机合成领域，具体涉及一种替米沙坦的中间体的制备方法。

背景技术

7-甲基-2-正丙基-3H-苯并咪唑-5-醛是制备抗高血压药物替米沙坦的关键中间体，与中间体2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑相比，它的醛基更容易与N-甲基邻苯二胺缩合制备2-正丙基-4-甲基-6（1’-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑中间体。东北农业大学以邻苯甲胺为起始原料，经酰化、Blanc反应制备了3-甲基-4-正丁酰胺基苄氯，其与六亚甲基四胺反应制备3-甲基-4-正丁酰胺基苯甲醛，再经硝化、铁粉/冰醋酸还原、环化得到7-甲基-2-正丙基-3H-苯并咪唑-5-醛。如下式所示：

本方法原料便宜，但反应步骤长，收率不高，会产生大量铁泥污染环境，不适合工业化生产。

发明内容

本发明目的是提供了一种路线新颖、原料价格便宜，对环境污染小的替米沙坦中间体7-甲基-2-正丙基-3H-苯并咪唑-5-醛的工业制备方法。

一种替米沙坦中间体7-甲基-2-正丙基-3H-苯并咪唑-5-醛的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1：

所述3-甲基-4-正丁酰胺基-5-硝基苯甲酸与5倍量的SOCl₂混合，回流反应1h，减压蒸馏回收过量的SOCl₂，剩余物溶于二氯甲烷中，冷至0℃，加入一定量的三乙胺和苯磺酰肼，0℃反应1h，然后室温反应3h，倾入水中，分层，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，制得中间体（1）。本步骤避免水分的引入，两步反应在一锅中完成。中间体（1）粗品直接用于下一步反应。

步骤2：

氮气保护下，所述中间体（1）溶于乙醇/冰醋酸中，加入催化量Fe粉和PdCl₂，室温加氢至0.15-0.2MPa，反应1h，反应完毕，过滤回收催化剂，减压蒸馏回收乙醇，剩余液加热回流反应1h，减压蒸馏回收冰醋酸，加乙酸乙酯溶解剩余物，加入NaHCO₃溶液，搅拌，分层，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗涤，干燥，浓缩，制得中间体（2）。两步反应在一锅中完成。

步骤3：

所述中间体（2）溶于乙二醇中，加入一定量的固体物，加热至160-165℃，加入碱，反应10∽15min，放出大量气体，降温，过滤，减压回收大部分乙二醇，剩余物加水和乙酸乙酯，搅拌，分层，乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，乙酸乙酯/石油醚重结晶，制得7-甲基-2-正丙基-3H-苯并咪唑-5-醛。10-15℃下，水相用浓盐酸调至酸性，析出结晶，过滤，水洗，加氢氧化钠中和成盐，浓缩，冷却，干燥，制得苯亚磺酸钠。

进一步地，步骤1中，第二步反应，3-甲基-4-正丁酰胺基-5-硝基苯甲酸与苯磺酰肼、三乙胺的投料摩尔比为1：1.1-1.2：1.3-1.5。