[发明专利]一种替米沙坦中间体的制备方法

权利要求书

1.一种替米沙坦的中间体7-甲基-2-正丙基-3H-苯并咪唑-5-醛的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1：

所述3-甲基-4-正丁酰胺基-5-硝基苯甲酸与5倍量的SOCl₂混合，回流反应1h，减压蒸馏，回收过量的SOCl₂，剩余物溶于二氯甲烷中，冷至0℃，加入一定量的三乙胺和苯磺酰肼，0℃反应1h，然后室温反应3h，倾入水中，分层，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，制得中间体(1)；本步骤避免水分的引入，两步反应在一锅中完成；中间体(1)粗品直接用于下一步反应；

步骤2：

氮气保护下，所述中间体(1)溶于乙醇/冰醋酸中，加入催化量Fe粉和PdCl₂，室温加氢至0.15-0.2MPa，反应1h，反应完毕，过滤回收催化剂，减压蒸馏回收乙醇，剩余液加热回流反应1h，减压蒸馏回收冰醋酸，加乙酸乙酯溶解剩余物，加入NaHCO₃溶液，搅拌，分层，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制得中间体(2)；两步反应在一锅中完成；

步骤3：

所述中间体(2)溶于乙二醇中，加入一定量的固体物，加热至160-165℃，加入碱，剧烈搅拌，放出大量气体，反应10-15min，降温，过滤，减压回收大部分乙二醇，剩余物加水和乙酸乙酯，搅拌，分层，乙酸乙酯萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，乙酸乙酯/石油醚重结晶，制得7-甲基-2-正丙基-3H-苯并咪唑-5-醛，10-15℃下，水相用浓盐酸调至酸性，析出结晶，过滤，水洗，加氢氧化钠中和成盐，浓缩，冷却，干燥，制得副产物苯亚磺酸钠；所述固体物为软玻璃粉、工业沸石、碎瓷粉、陶粒，其颗粒大小为30-40目。

2.根据权利要求1所述的一种替米沙坦的中间体7-甲基-2-正丙基-3H-苯并咪唑-5-醛的制备方法，其特征在于，步骤1中，第二步反应，3-甲基-4-正丁酰胺基-5-硝基苯甲酸与苯磺酰肼、三乙胺的投料摩尔比为1：1.1-1.2：1.3-1.5。

3.根据权利要求1所述的一种替米沙坦的中间体7-甲基-2-正丙基-3H-苯并咪唑-5-醛的制备方法，其特征在于，步骤2中，乙醇与冰醋酸的体积比为1：1-1：2；投料摩尔比为中间体(1)：Fe：PdCl₂＝1：0.20-0.25：0.01-0.02。

4.根据权利要求1所述的一种替米沙坦的中间体7-甲基-2-正丙基-3H-苯并咪唑-5-醛的制备方法，其特征在于，步骤3中，碱为Na₂CO₃粉末和K₂CO₃粉末；中间体(2)与碱的投料摩尔比为1：0.6-0.7；固体物的用量为中间体(2)用量的5％-10％。