[发明专利]TET1基因突变在预测结肠癌患者对免疫检查点抑制剂疗法敏感性中的应用

说明书

本发明提供TET1基因突变在预测结肠癌患者对免疫检查点抑制剂(Immunecheckpoint inhibitor,ICI)的疗法敏感性中的应用，以及在预测结肠患者肿瘤突变负荷程度中的应用。

技术领域

本发明涉及临床分子诊断学领域，具体涉及TET1基因突变在预测ICI疗法敏感性中的应用。

背景技术

近年来，基于PD-1/PD-L1、CTLA-4等新兴的免疫检查点抑制剂的治疗方案在多种实体瘤包括结直肠癌(Colorectal cancer,CRC)得到了广泛的研究。FDA已批准pembrolizumab和nivolumab用于DNA错配修复缺失(Mismatch-repair-deficient,dMMR)以及微卫星不稳定性高(Microsatellite instability-high,MSI-H)的结直肠癌的二线治疗。尽管ICI对dMMR-MSI-H肿瘤的患者的疗效显著，但在错配修复完全(Mismatch-repair-proficient，pMMR)和微卫星不稳定性低(Microsatellite instability-low,MSI-L)的肿瘤治疗效果差，与pMMR或MSI-L不同，dMMR或MSI-H仅存在于大约15％的结直肠癌患者中，在转移性CRC中，其比例但仅占4％；而且，并不是所有的dMMR-MSI-H患者对免疫治疗都有反应。因此，开发合适的生物标志物，精确筛选更多免疫治疗获益人群，是未来肿瘤免疫治疗发展亟待解决的关键问题。

正在探索免疫治疗反应的其他各种生物标记物(Biomarker)，基于免疫组织化学染色检测肿瘤PD-L1表达是目前免疫治疗应用最为广泛的biomarker。在某些肿瘤类型，如非小细胞肺癌，胃癌和胃食管交界肿瘤中，PD-L1的表达可以作为抗PD1治疗反应的预测标志物。但在CRC中，未观察到PD-L1表达与免疫治疗反应或患者生存率的相关性。肿瘤突变负荷(Tumour mutational burden,TMB)是指肿瘤基因组特定区域每百万碱基中体细胞突变的总数。TMB已证明与多种肿瘤类型包括黑色素瘤，非小细胞肺癌和膀胱癌的免疫检查点抑制剂的治疗疗效相关。基于Keynote-158试验，2020年6月份，FDA加速批准pembrolizumab用于单药治疗肿瘤突变负荷高(TMB-H)且既往治疗后疾病进展的无法切除或转移性实体瘤患者，无需考虑癌症类型。肿瘤突变负荷成为继MSI后获得FDA批准成为指导患者治疗选择的生物标志物。尽管如此，TMB作为预测因子的应用仍面临一些问题，国内不同检测机构因检测产品不同及算法各异，TMB的检测尚没有标准的方法。此外，目前究竟怎样的TMB阈值可以区分有效或者无效患者尚存在疑问。

PD-L1表达、TMB和MSI不稳定性是预测免疫疗效的重要指标，任一生物标志物单用都会遗漏很多潜在免疫治疗获益人群。其它免疫治疗疗效预测新型的生物也在探索中，研究者通过分析帕博利珠单抗治疗患者的肿瘤组织特异性基因表达谱，发现包含与抗原呈递，趋化因子表达，细胞毒性活性和适应性免疫有关的IFN-γ应答基因组成的T细胞炎症基因表达谱(Gene expression profile,GEP)，能够预测PD-1阻断剂的临床效果，并在黑色素瘤、肺癌、头颈部鳞癌等进行验证，这些特征作为免疫治疗疗效预测生物标志物尚未在CRC开展研究。此外，在未来的研究中，生物标志物之间的相关性研究及其联合使用也是未来肿瘤免疫治疗的主要方向，多种标记物联合可能会实现更加精准治疗，为患者带来更多的临床受益。