[发明专利]一种(2R,3R)-3-甲基-3-苯基丙氨酸的制备方法

说明书

本发明涉及一种(2R,3R)‑3‑甲基‑3‑苯基丙氨酸的制备方法。主要解决现有制备方法，路线长，所用试剂昂贵，无法大规模生产等技术问题。本发明技术方案：一种(2R,3R)‑3‑甲基‑3‑苯基丙氨酸的制备方法，包括以下步骤：2‑乙酰氨基丙二酸二乙酯和1‑溴乙基苯在碱的作用下缩合得到2‑乙酰氨基‑2‑（1‑苯基乙基）丙二酸二乙酯；在浓盐酸加热水解，浓缩、结晶得到赤式3‑甲基‑3‑苯基丙氨酸；再酰化得赤式2‑乙酰氨基‑3‑甲基3‑苯基丙氨酸；在乙酰氨基转移酶的作用拆分得到(2R,3R)‑2‑乙酰氨基‑3‑甲基3‑苯基丙氨酸；最后用盐酸加热水解，得到产品(2R,3R)‑3‑甲基3‑苯基丙氨酸（盐酸盐）。

技术领域

本发明涉及一种(2R,3R)-3-甲基-3-苯基丙氨酸的制备方法。

背景技术

3-甲基-3-苯基丙氨酸（β-methyl-phenylalanine）是药物合成的重要中间体，它具有二个手性碳四个异构体，分别为(2S,3S)-、(2S,3R)-、(2R,3S)-和 (2R,3R)-3-甲基-3-苯基丙氨酸，它们广泛存在于天然产物中，如具有强效抗菌活性的Mannopeptimycins分子中存在(2S,3R)-3-甲基-3-苯基丙氨酸，1989年从Streptomyces griseoflavus菌株中分得的hormaomycin分子中也含有(2S,3R)-3-甲基-3-苯基丙氨酸。

具有二个手性碳四个异构体的3-甲基-3-苯基丙氨酸，又可以分为二组，一组是苏式结构[(2S,3R)-3-甲基-3-苯基丙氨酸和(2R,3S)-3-甲基-3-苯基丙氨酸]， 另一组为赤式结构[(2R,3R)- 3-甲基-3-苯基丙氨酸和(2S,3S)-3-甲基-3-苯基丙氨酸], 文献报道主要是合成苏式结构的3-甲基-3-苯基丙氨酸，而赤式结构(2R,3R)- 3-甲基-3-苯基丙氨酸的报道很少。报道如下：

1). 美国化学会志【J. Am. Chem. Soc.2016, 138(11), 3926-3932】报道了手性合成(2S,3R)-3-甲基-3-苯基丙氨酸的一种方法。合成路线如下：

该路线以自己合成的手性氨基喹啉-钯配体为原料，经耦联、水解、肼解和保护得到(2S,3R)-3-甲基-3-苯基丙氨酸，其中原料手性钯配体无法大量廉价的得到，不适合大量生产。

2). 美国化学会志【J. Am. Chem. Soc.2004, 126(13), 4098-4099】报道了通过不对称氢化还原合成了(2S,3R)/(2R,3S)一对3-甲基-3-苯基丙氨酸的方法。合成路线如下：

该路线苏氨酸为起始原料，经四部反应合成乙烯基碘代物４，而后经钯催化的Suzuli耦联得到烯胺５，最后在手性铑配体催化剂[Rh(R,R/ S,S )-Et-DuPhos(COD)]BF₄]的作用下氢化还原得到(2S,3R)-3-甲基-3-苯基丙氨酸和(2R,3S)-3-甲基-3-苯基丙氨酸。路线中Suzuli耦联和手性铑配体催化剂氢化操作要求高，催化剂昂贵，不适合大量生产。

3). 四面体【Tetrahedron , 1992,48(23), 4733-4748】：报道了采用手性辅基来合成合成(3S,2R)-3-甲基-3-苯基丙氨酸的方法。合成路线如下：

该路线以手性Evans辅剂和消旋的3-苯基丁酸为起始原料，经溴化、叠氮取代，水解开环和钯炭催化氢化还原得到苏式的一对(2S,3R)-3-甲基-3-苯基丙氨酸和(2R,3S)-3-甲基-3-苯基丙氨酸。该方法第一步就需要用到操作及其严格的正丁基锂，还用到易爆炸的叠氮化物，也无法大量合成。