[发明专利]导致HLRCC的延胡索酸酶基因的新致病突变位点

说明书

本发明涉及导致遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌(HLRCC)的延胡索酸酶基因的新致病突变位点，包括p.N154H、p.V156I、p.R160S、p.K414E、p.T474P、p.L207R、p.N415I、p.G280V和p.G364R。本发明为HLRCC的诊断和风险评估提供了新的分子生物学基础，基于这些突变位点可以开发HLRCC的诊断试剂盒以提高临床诊断的准确性，还可用于HLRCC的风险评估以便尽早干预。

技术领域

本发明涉及生物医学技术领域，具体地说，涉及导致HLRCC的延胡索酸酶基因的新致病突变位点。

背景技术

遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌(hereditary leiomyomatosis and renal cellcancer carcinoma，HLRCC)综合征也称为Reed综合征，是WHO世界卫生组织于2016年新命名并且归类的一种罕见肾细胞癌疾病。在临床上，罹患疾病的个体主要表现为多处皮肤肉色结节，伴发有II型乳头状肾癌及女性特有的多发子宫肌瘤。在多个已报道的HLRCC队列研究中，该疾病具有广泛的多器官转移，即使很小的肿瘤也会发生转移。目前HLRCC尚无有效的根治手段。主要治疗方法包括手术治疗和药物治疗。对于早期HLRCC，及时手术切除是治疗的最好方法，但是到了进展期预后往往较差。对于晚期转移性HLRCC，无法手术切除，传统的TKI(培唑帕尼、舒尼替尼)和mTOR(依维莫司)类治疗晚期肾癌的靶向药物均无明显作用，截止目前，唯一比较权威的临床实验是AVATAR研究(NCT 01130519)，该项临床研究是将贝伐单抗(bevacizumab)联合厄洛替尼(erlotinib)两个药物用于进展性或转移性HLRCC治疗，中位无进展生存期为24.2个月。免疫治疗对HLRCC效果不明显。与透明细胞癌、集合管癌相比，HLRCC的五年生存率更低，预后更差。

HLRCC主要由延胡索酸酶基因(fumarate hydratase，FH)的突变、缺失及甲基化失活(Loss of Function)造成，其中约80％的患者为胚系突变，20％为体系突变。因此HLRCC也被称为FH-缺陷型肾细胞癌。发现HLRCC的致病突变，对于寻找合适的靶向药物以获得更好的疗效，以及疗效监测和预后都具有重要意义，也将有助于从源头上评估个体罹患肿瘤的风险，以在患病前实施有效的监测、预警和干预。目前已发现一些HLRCC致病突变位点，而本发明的致病突变位点还未见报道。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供导致HLRCC的延胡索酸酶基因的新致病突变位点。

第一方面，本发明提供了一种特异性检测受试者FH基因或蛋白是否存在p.N154H、p.V156I、p.R160S、p.K414E、p.T474P、p.L207R、p.N415I、p.G280V和p.G364R中一种或几种突变的试剂在制备诊断遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌或评估遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌患病风险的试剂盒中的应用。

作为一个优选例，所述试剂选自引物、引物对、探针、抗体和核酸芯片中的一种或几种。

第二方面，本发明提供了一种试剂盒，所述试剂盒含有如上所述的试剂。

第三方面，本发明提供了所述试剂盒的应用，选自：

1)在制备诊断或辅助诊断遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌的产品中的应用；

2)在制备筛查或辅助筛查遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌的产品中的应用；

3)在制备预测遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌患病风险的产品中的应用；

4)在制备检测与遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌相关的基因是否突变的产品中的应用；

5)在制备检测与遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌相关的蛋白质是否突变的产品中的应用。

本文中，所述FH基因和蛋白的序列如GenBank ID：2271所示。