[发明专利]一种抗肿瘤的联合用药物及其应用

说明书

本发明公开了一种抗肿瘤的联合用药物及其应用。该抗肿瘤的联合用药物包括作为活性成分的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂和铂类药物，所述的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂为帕博西尼，瑞博西尼，玻玛西尼，奥罗莫星，阿特波龙和阿贝西尼中的至少一种。所述的铂类药物为顺铂，卡铂，奈达铂，奥沙利铂，乐铂和庚铂中的至少一种。具体地，将顺铂（或其他铂类药物）和帕博西尼（或其他细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂）联用治疗肿瘤可以产生明显的协同效应。本发明还对其协同的机制进行了研究，为肿瘤的有效治疗提供了新的策略。

技术领域

本发明涉及一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂和铂类药物治疗癌症的联合用药物其应用，并对其联用机制进行了研究，属于医药技术领域。

背景技术

癌症有着较高的发病率和致死率，是严重危害人类健康的主要疾病之一，据世界卫生组织预计，在2030年，每年将会约有2200万新增病例和1300万人因癌症或癌症相关并发症死亡。因此如何治疗癌症一直是全世界共同的研究方向。虽然近年来对于癌症的研究颇多，也取得了许多进步，但由于癌症极快的发生发展率，如何有效抑制肿瘤生长仍是亟待解决的问题。

联合用药是为了达到治疗目的而采用的两种或两种以上药物同时或先后应用，其具有发挥药物的协同治疗作用以提高疗效、延迟或减少耐药性的发生、减少给药剂量从而降低毒副反应的优点。因此目前临床上较少单独应用一种化疗药物进行治疗，大多是联合药物进行治疗以期实现更强的抗肿瘤效果，更弱的副作用。

细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员，在细胞的周期循环中起到至关重要的作用。细胞周期素依赖激酶4/6(CDK4/6)能和细胞周期蛋白D(cyclinD)组装形成复合物，促使视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)磷酸化继而推动细胞进入细胞周期进行分裂增殖。细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂如帕博西尼，瑞博西尼，玻玛西尼，奥罗莫星，阿特波龙和阿贝西尼等是目前常用的细胞周期素依赖激酶4/6(CDK4/6)的抑制剂，能阻断视网膜母细胞瘤蛋白的磷酸化，近来已逐渐成为治疗视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)阳性肿瘤的重要药物。细胞周期素依赖激酶同样也与细胞内代谢途径息息相关，有研究报道CDK4/6抑制剂在阻断相关蛋白磷酸化的同时也会导致戊糖磷酸途径和丝氨酸合成途径受阻，从而导致细胞内活性氧含量增加。有文献报道细胞内活性氧含量能够增强化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用，但目前利用CDK4/6抑制剂引起细胞内活性氧增加从而增敏化疗药物的研究未见报道。此外，CDK4/6抑制剂单独使用时仅能可逆地阻滞细胞周期并不能有效诱导肿瘤细胞凋亡，一旦停药，肿瘤细胞会迅速增殖导致肿瘤复发。

自1978年美国食品与药品监督管理局批准，顺铂作为首个上市的铂类抗肿瘤药物因其抗肿瘤活性强，抗肿瘤谱广,一直是临床上广泛运用的抗肿瘤药物。顺铂及其衍生物能够嵌入双股DNA分子中，诱导肿瘤细胞发生凋亡。但铂类抗肿瘤药物单独应用时易导致肿瘤耐药的产生且会引起诸多副作用，如肾脏损伤和骨髓抑制等。因此，提高铂类药物对肿瘤的疗效，减少使用剂量、减弱副作用及扩大铂类药物在肿瘤治疗中的应用范围具有重要的应用前景。有研究表明，当肿瘤细胞处在高ROS浓度的环境时对铂类抗肿瘤药物的敏感性会显著增加。但铂类抗肿瘤药物联用CDK4/6抑制剂是否具有协同抗肿瘤作用仍有待进一步研究。

发明内容

CDK4/6抑制剂，近来已成为视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)阳性癌症如乳腺癌，尤其是雌激素受体阳性乳腺癌的明星药物。但其不能有效诱导肿瘤细胞凋亡，一旦停止治疗，肿瘤会迅速复发。为了解决这一问题，本发明人创造性地利用帕博西尼能导致肿瘤内活性氧(ROS)水平显著增加的特性，联用了细胞毒性的铂类药物。该联用方案中CDK4/6抑制剂能通过促进ROS产生来增强癌细胞的化疗敏感性，从而增加铂类药物的肿瘤杀伤能力，两种药物联用后可以产生较好的协同效应，显著提高抗肿瘤效果。

本发明的目的之一在于克服现有CDK4/6抑制剂的缺点和不足，结合细胞毒性的铂类药物，提供一种可有效杀伤肿瘤细胞的联合用药物。