[发明专利]一种主动靶向的抗肿瘤自组装纳米粒的制备及其应用

说明书

本发明公开了一种主动靶向的抗肿瘤自组装纳米粒的制备及其应用。该纳米粒含有作为活性成分的金属铂类配合物和CDK4/6激酶抑制剂帕博西尼的结合物以及肿瘤靶向配体修饰物。所述的金属铂类配合物为临床用药顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、乐铂和庚铂中的至少一种。所述的结合物为金属铂类配合物与帕博西尼形成的共价偶联物。本发明所得的纳米粒可利用结构中铂‑氧键还原响应性的断裂释放游离药物。为进一步增加纳米粒的稳定性和靶向性，加入了肿瘤靶向配体修饰物，该修饰物是肿瘤主动靶向配体和两亲性嵌段共聚物的共价结合物。本发明利用金属铂类配合物与帕博西尼的结合物以及肿瘤靶向配体修饰物的主动靶向作用进一步提高了抗肿瘤化疗药物的疗效。

技术领域

本发明涉及一种主动靶向抗肿瘤的自组装纳米粒的制备及其应用，具体涉及金属铂类配合物和CDK4/6激酶抑制剂帕博西尼的药物结合物与肿瘤靶向配体修饰物形成的自组装纳米粒及其应用，属于医药技术领域。

背景技术

癌症严重威胁着人类的生命健康。据世界卫生组织(WHO)估计，癌症将成为21世纪人类的主要死亡原因和影响预期寿命增长的最重要因素。虽然目前人们对癌症的治疗方法愈发多样，但化疗仍是最重要手段之一。然而，仅靠单种药物治疗往往无法满足临床需求，两药联用策略也由于不同药物药动学等性质的不同而无法取得理想效果。除此之外，化疗药物常在脱靶后显示对其他组织器官的不良反应，也限制了其临床应用。为此，寻求具有肿瘤靶向性的组合化疗药物制剂成为了癌症治疗的一大需求。

相比于游离药物，纳米递药系统能够显著改善药物的药动学性质，延长药物的血液循环时间，并且能够利用肿瘤组织的高通透性和滞留效应，被动靶向至肿瘤部位。然而仅依靠被动靶向是不足的，这是因为1)细胞与纳米粒之间无特异性反应，导致药物的摄取少；2)纳米粒并非在所有的肿瘤组织都具有高通透性和滞留效应。与正常细胞相比，肿瘤细胞表面往往会过度表达某些特定的抗原或受体，当纳米粒表面修饰对应配体后，载有化疗药物的纳米粒进入肿瘤组织，可通过配体-受体之间的特异性识别效果迅速蓄积于肿瘤并进入细胞发挥作用。因此在其表面进一步修饰具有肿瘤主动靶向能力的配体能赋予纳米粒主动靶向能力，进一步增加药物在靶组织的蓄积和药效。

目前多数纳米粒的载药量较低、制备工艺复杂、难于大规模生产。利用药物本身的亲疏水性自组装形成纳米粒，赋予药物兼具载体的功能，这一策略则能避免传统纳米粒制备工艺复杂的缺点，同时大大减少辅料的用量，但是存在制备过程中不同批次药物含量波动较大，无法精确控制联用药物比例等缺点。通过化学反应连接两种或多种药物形成结合物进而在水中自发组装形成纳米粒，可较好控制药物的含量和组合药物的比例，具有较好的临床应用潜力。因此，设计具有主动靶向能力的药物自组装纳米递药系统极其重要。

金属铂类配合物通过与DNA分子络合、抑制肿瘤细胞DNA复制实现抗肿瘤作用，是临床使用的广谱的抗肿瘤药物。其中顺铂是金属铂类配合物的代表，但由于其严重的毒副反应、易产生耐药性，亟需新的用药策略优化其临床效果。帕博西尼是全球首个批准上市的特异性细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)抑制剂，其能选择性地抑制CDK4/6激酶的激活从而阻滞肿瘤细胞周期，阻止细胞分裂增殖，但其不能有效诱导细胞凋亡，故一旦停止治疗，肿瘤会恢复生长导致复发。联用细胞毒性的金属铂类配合物与帕博西尼或许能实现协同的抗肿瘤作用。但是仅仅将金属铂类配合物与帕博西尼的简单伍用会因为两种药物药动学性质等的差异显示不佳的临床效果，而且简单的联用也无法实现刺激响应性的药物释放等。如何使金属铂类配合物和帕博西尼形成结合物，并在水中自组装形成纳米粒，进而利用肿瘤靶向配体修饰实现肿瘤靶向的纳米递药系统尚未见报道。

发明内容

为了解决当前临床拟使用的组合化疗药物效果不佳、靶向性差的问题，本发明人通过创造性的研究将金属铂类配合物和CDK4/6抑制剂帕博西尼共价连接形成药物结合物，进而在水中自组装形成纳米粒，在此基础上，加入适量配体修饰物，起到稳定剂和赋予纳米粒靶向作用，以增加药物在肿瘤部位的蓄积，提高对肿瘤细胞的毒性，抑制肿瘤转移，进一步提高抗肿瘤化疗药物的疗效。