[发明专利]反式金刚烷氨衍生物或其盐的用途

说明书

本发明属于药物化学技术领域，公开结构如式I所示的反式金刚烷氨衍生物或其药学上可接受的盐在制备预防或/和治疗呼吸系统疾病的药物中的用途。本发明的反式金刚烷氨衍生物及其盐相对于盐酸氨溴索、盐酸金刚烷氨衍生物混旋体(异构体混合物)而言，具有更好的药效。通过小鼠急性肺损伤试验和氨水致小鼠咳嗽模型显示发现，其具有优异的治疗肺损伤和咳嗽的效果，其效果优于盐酸氨溴索及盐酸金刚烷氨衍生物混旋体，且具有统计学意义。本发明的反式金刚烷氨衍生物及其盐酸盐相对于盐酸氨溴索可显著增加大鼠排痰量，并可显著增加小鼠酚红排泌量，其效果优于盐酸氨溴索及及盐酸金刚烷氨衍生物混旋体。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，具体涉及反式金刚烷氨衍生物或其药学上可接受的盐的用途。

背景技术

肺损伤是由不同致伤因素导致的肺实质的损伤，可表现为肺裂伤、肺挫伤和肺爆震伤。最常见的是肺挫伤，其发生率为钝性胸部伤的30％～75％，病死率为14％～40％。肺部外伤、肺部手术、肺部感染、肺栓塞等也可导致肺损伤。肺损伤在全球范围内的比率不断攀升，无特效性的药物，主要为镇痛药物、抗感染药物。因此，临床急需安全、有效的可治疗肺损伤的药物，尤其是治疗急性肺损伤的药物。

咳嗽是呼出气道中的痰和异物的生物防御反应之一，但是如果持续过度，则会导致生活质量(QOL)下降。咳嗽临床常见，尤其是持续时间＞8周的慢性咳嗽，占呼吸科门诊1/3以上，严重影响了患者的工作和日常生活，气道神经源性炎症导致的咳嗽敏感性增高是其重要机制。欧美各国的问卷调查显示高达9～33％的人员存在不同程度的咳嗽；在日本，慢性咳嗽的发生率根据报告而有所不同，但大约为2％～10％；2006年，中国广州地区1087名大学生调查显示，咳嗽发生率为10.9％，其中慢性咳嗽发生率为3.3％，推测社区人群将更高。目前没有批准用于治疗慢性咳嗽的药物。常用镇咳治疗剂有可待因，右美沙芬等，但中枢镇咳药经常发生便秘和嗜睡等副作用。因此，临床急需安全、有效的可治疗咳嗽的药物，尤其是治疗慢性咳嗽的药物。

氨溴索在多国批准了伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性肺部疾病。因此，氨溴索的主要功效为祛氮，其对肺损伤，尤其是急性肺损伤的治疗效果不佳，同时日本还批准了氨溴索用于咳嗽的治疗。

专利CN201910671508.7公开了二溴苄基衍生物、其立体异构体或其盐及制法和应用，所公开二溴苄基衍生物是对氨溴索上环己烷进行结构改造所得。其公开的二溴苄基衍生物相对于盐酸氨溴索而言，具有更好生物利用度和更优的祛痰效果。目前，未见任何关于反式金刚烷氨衍生物用于预防和治疗肺损伤和咳嗽方面的相关报道，特别是对急性肺损伤和难治性咳嗽相关的报道。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种如式I所示的反式金刚烷氨衍生物或其药学上可接受的盐在制备预防或/和治疗呼吸系统疾病的药物中的用途。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明所述的结构如式I所示的反式金刚烷氨衍生物或其药学上可接受的盐在制备预防或/和治疗呼吸系统疾病的药物中的用途，

本发明的部分实施方案中，包括在制备预防或/和治疗肺损伤的药物中的用途。

进一步地，包括在制备预防或/和治疗急性肺损伤的药物中的用途。

进一步地，包括在制备预防或/和治疗由肺损伤引起的急性呼吸窘迫综合征药物中的用途。

本发明的部分实施方案中，包括在制备预防或/和治疗咳嗽的药物中的用途。

进一步地，包括在制备预防或/和治疗慢性咳嗽或难治性咳嗽药物中的用途。

本发明的部分实施方案中，包括在制备预防或/和治疗祛痰药物中的用途。

本发明的部分实施方案中，所述药学上可接受的盐由反式金刚烷氨衍生物与酸形成。