[发明专利]共载雷帕霉素和姜黄素的纳米组装体及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了一种共载雷帕霉素和姜黄素的纳米组装体及其制备方法和用途。该纳米组装体中，雷帕霉素和姜黄素的质量比为(3.0～4.0)：1。与游离雷帕霉素和游离姜黄素相比，上述纳米组装体可以有效调控巨噬细胞由炎性M1状态向抗炎的M2状态转化，改善急性肺损伤导致的肺部炎症，降低急性肺损伤小鼠肺部总蛋白含量，对治疗急性肺损伤具有协同增效的作用，本发明为制备治疗急性肺损伤的药物提供了一种新的选择。

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种共载雷帕霉素和姜黄素的纳米组装体及其制备方法和用途。

背景技术

急性肺损伤(ALI)是临床上较为常见的急危重症，是由心源性以外的各种肺内外致病因素导致的急性、进行性缺氧性呼吸衰竭。ALI严重阶段可发展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。临床上肺炎或脓毒症诱导的ALI死亡率非常高，且幸存患者的生活质量亦因肺功能严重损害而受到严重影响。尽管有许多关于急性肺损伤的研究，但目前临床对ALI治疗手段比较单一，如使用广谱抗生素、呼吸机辅助通气和维持血流动力学等，缺乏有效的治疗方法。因此，开发有效治疗急性肺损伤的新药物具有重要意义。

ALI的致病机制错综复杂，过度放大和失控的肺内炎症反应与ALI病情严重程度和预后直接相关。研究表明肺泡巨噬细胞是启动肺部内源性免疫防御的主要效应细胞。在感染性诱发ALI发病机制中，巨噬细胞的激活是发病的中心环节，通过激活分泌各种细胞因子和趋化因子，招募中性粒细胞和单核细胞向肺组织聚集，释放大量的炎症介质和活性氧(ROS)，造成肺泡上皮细胞和血管内皮细胞损伤。

研究发现姜黄素能有效缓解急性肺损伤，其可降低ALI时MMP-9活性、MPO活性、IL-6水平和细胞间黏附分子1(intercellular cell adhesion molecule-1,ICAM-1)水平，发挥其抗炎作用，并通过增加SOD活性、减少MDA水平、降低血清氧化应激指数(oxidativestress index,OSI)而发挥其抗氧化作用。还有研究指出(雷帕霉素通过抑制Th17细胞分化减轻LPS诱导的小鼠急性肺损伤，重庆医科大学博士研究学位论文，2016年)，雷帕霉素通过下调mTORC1磷酸化水平减轻脂多糖(LPS)诱导的急性肺损伤小鼠肺组织炎症水平和损伤程度。

但是，姜黄素和雷帕霉素对急性肺损伤的治疗效果还有待进一步提高。此外，如何提高姜黄素、雷帕霉素药物制剂的稳定性和体内生物利用度也是药物制剂应用过程中待解决的问题。因此，开发出稳定性好，体内生物利用度高，且能够提高对急性肺损伤的治疗效果的药物具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定性好，体内生物利用度高，且能够提高对急性肺损伤的治疗效果的共载雷帕霉素和姜黄素的纳米组装体，及其制备方法和制药用途。

本发明提供了一种治疗急性肺损伤的联合用药物，它含有相同或不同规格单位制剂的用于同时或者分别给药的雷帕霉素和姜黄素，以及药学上可接受的载体；其中雷帕霉素和姜黄素的质量比为(3.0～4.0)：1。

进一步地，所述雷帕霉素和姜黄素的质量比为3.4：1。

本发明还提供了一种共载雷帕霉素/姜黄素的纳米组装体，所述纳米组装体中，雷帕霉素和姜黄素的质量比为(3.0～4.0)：1，优选为3.4：1。

进一步地，它是由以下方法制得的：

(1)将雷帕霉素和姜黄素溶于有机溶剂，得到有机相；所述雷帕霉素和姜黄素的质量比为(0.3～4.0)：1；

(2)将两亲性载体溶于水中，得水相；

(3)将有机相滴入水相，搅拌，然后透析除去有机溶剂，分离，得到共载雷帕霉素/姜黄素的纳米组装体。